汪曉波 吳建華 倪步烤 章雪娜 劉樹理

腎臟是膿毒癥病程中常見的受累臟器，約50%的膿毒癥患者伴有急性腎損傷（AKI）［1］，膿毒癥合并AKI患者的28 d死亡率達(dá)52.54%［2］。全身炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大激活是膿毒癥的病理生理特征，伴有多種炎癥細(xì)胞因子的大量釋放?？扇苄运铇蛹?xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）是新發(fā)現(xiàn)的一類炎癥標(biāo)志物，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大。血管內(nèi)皮是膿毒癥病程中炎癥反應(yīng)作用的靶組織，炎癥作用于內(nèi)皮細(xì)胞造成內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子1（ESM-1）表達(dá)增多并脫落進(jìn)入血液循環(huán)。已有研究報道，血清sTREM-1及ESM-1可評估膿毒癥的診斷和預(yù)后［3］，但其在膿毒癥合并AKI中的變化及意義尚不清楚。本研究旨在觀察血清sTREM-1聯(lián)合ESM-1的變化及其對膿毒癥相關(guān)AKI患者28 d死亡的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年2月至2020年6月本院收治的膿毒癥患者120例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［4］中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整；③隨訪資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有慢性腎功能不全、惡性腫瘤病史；②合并膿毒癥性心肌炎。參照《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》［5］中AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合AKI診斷的膿毒癥患者64例作為AKI組，其余56例膿毒癥患者納入非AKI組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）血清sTREM-1及ESM-1檢測：患者入院后立即采集外周靜脈血3 ml，靜置30 min，以3000 r/min離心10 min，分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海西唐公司）檢測sTREM-1及ESM-1的含量，按試劑盒說明書進(jìn)行操作。（2）臨床資料收集：記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），入科24 h內(nèi)的白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計數(shù)（PLT）、肌酐（Cr）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等指標(biāo)水平。

1.3 觀察指標(biāo) （1）血清sTREM-1及ESM-1含量；（2）性別、年齡、BMI等一般資料與WBC、Hb、PLT、CRP、Cr、PCT等實驗室檢查指標(biāo)水平；（3）急性生理和慢性健康評分II（APACHE II）：根據(jù)入院后24 h內(nèi)各項指標(biāo)的最差值計算；（4）患者28 d存活情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗；符合偏態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，采用卡方檢驗。影響因素采用Logistic回歸分析，利用Logistic回歸模型產(chǎn)生新的聯(lián)合預(yù)測指標(biāo)，預(yù)測死亡的價值采用ROC曲線分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清sTREM-1、ESM-1含量比較 見圖1。

圖1 兩組患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較

2.2 AKI組中存活患者與死亡患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較 見圖2。

圖2 AKI組中存活患者與死亡患者血清sTREM-1、ESM-1含量比較

2.3 AKI組中存活患者與死亡患者的臨床資料比較 見表1。

表1 AKI組中存活患者與死亡患者的臨床資料比較

2.4 AKI組患者死亡影響因素的多因素Logistics回歸分析 以AKI組患者是否死亡作為應(yīng)變量，以Cr、PCT、APACHE II評分、sTREM-1、ESM-1作為自變量，進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示APACHE II評分、sTREM-1、ESM-1是AKI組患者死亡的影響因素（P<0.05）。見表2。

表2 AKI組患者死亡影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.5 血清sTREM-1及ESM-1預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線分析 血清sTREM-1及ESM-1預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線下面積分別為0.8172（95%CI：0.7111~0.9232）和0.7721（95%CI：0.6465~0.8977）；根據(jù)約登指數(shù)最大確定最佳截斷值分別為135.5和2.36，該截斷值預(yù)測死亡的靈敏度均為76.67%，特異性分別為79.41%和76.47%。根據(jù)Logistics回歸模型得到sTREM-1聯(lián)合ESM-1預(yù)測AKI患者死亡的新指標(biāo)（方程式：-0.7585+0.46×sTREM-1+1.644×ESM-1），其預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線下面積為0.8265（95%CI：0.7241~0.9289），根據(jù)約登指數(shù)最大確定最佳截斷值為60.05，該截斷值預(yù)測死亡的靈敏度為73.33%、特異性為85.29%。見圖3-5。

圖3 sTREM-1預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線

圖4 ESM-1預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線

圖5 sTREM-1聯(lián)合ESM-1預(yù)測AKI患者死亡的ROC曲線

3 討論

AKI是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一，合并AKI的膿毒癥患者病情惡化快、死亡率高，在起病早期準(zhǔn)確評估病情、預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸并及時進(jìn)行治療，可防治病情惡化、提高救治成功率、降低疾病死亡率。腎臟具有強(qiáng)大的代償功能，只有腎小球濾過功能損傷>50%時，傳統(tǒng)的肌酐、尿素等腎功能指標(biāo)才會發(fā)生變化，因此傳統(tǒng)腎功能指標(biāo)用于腎功能變化早期評估的價值有限。

隨著膿毒癥及AKI發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大激活造成血管內(nèi)皮損傷在膿毒癥及AKI發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注。多項研究報道，炎癥標(biāo)志物sTREM-1和內(nèi)皮損傷標(biāo)志物ESM-1對膿毒癥合并AKI患者的病情及預(yù)后具有評估價值［6］。本資料顯示，與未合并AKI的膿毒癥患者比較，合并AKI的膿毒癥患者的血清sTREM-1和ESM-1含量明顯增加，表明sTREM-1和ESM-1的增多可能參與膿毒癥合并AKI的發(fā)生。膿毒癥合并AKI的發(fā)病過程中，炎癥反應(yīng)對腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的攻擊會造成內(nèi)皮通透性增加、局部微血栓形成、腎小球灌注不足，最終引起腎小球濾過功能損害并發(fā)生AKI［7］。sTREM-1是重要炎癥介質(zhì)、介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大［8］。ESM-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)的糖蛋白在炎癥等病理因素引起內(nèi)皮損傷的過程中大量釋放。血清sTREM-1及ESM-1增多可反映炎癥反應(yīng)的級聯(lián)放大及血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而可能加重AKI的病情并影響預(yù)后。通過觀察患者28 d死亡情況，與存活患者比較，死亡患者的血清sTREM-1及ESM-1明顯增多，表明sTREM-1和ESM-1的增多不僅與膿毒癥相關(guān)AKI的發(fā)生有關(guān)，還與膿毒癥相關(guān)AKI病情加重和患者的死亡均有關(guān)。

近年來，膿毒癥相關(guān)AKI的預(yù)后相關(guān)因素成為研究熱點。不同學(xué)者關(guān)于PCT、白蛋白、胱抑素C與膿毒癥相關(guān)AKI預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論存在差異［9］，提示PCT、白蛋白、胱抑素C等指標(biāo)評估膿毒癥相關(guān)AKI的預(yù)后可能存在較大個體差異，進(jìn)而會影響其評估價值。研究證實，APACHE II評分是膿毒癥相關(guān)AKI預(yù)后的影響因素［10］，但APACHE II評分的評價過程較為復(fù)雜，限制了其在疾病早期評估中的應(yīng)用。本資料結(jié)果顯示，APACHE II評分、sTREM-1及ESM-1是膿毒癥相關(guān)AKI患者死亡的影響因素。經(jīng)ROC曲線進(jìn)一步證實，sTREM-1及ESM-1對膿毒癥相關(guān)AKI患者的死亡均具有預(yù)測價值。在此基礎(chǔ)之上，本研究通過Logistics回歸模型生成sTREM-1聯(lián)合ESM-1預(yù)測的新指標(biāo)，其預(yù)測死亡的靈敏度與單一指標(biāo)相當(dāng)，特異性優(yōu)于單一指標(biāo)。表明，sTREM-1聯(lián)合ESM-1在膿毒癥相關(guān)AKI患者死亡的預(yù)測中具有一定價值，且聯(lián)合預(yù)測可提高特異性。