袁光達(dá)* 李明* 朱棟麟 謝宏亞 魏騰騰 張傳煜 楊勇

胎兒型肺腺癌（fetal adenocarcinoma of the lung，F(xiàn)LAC）是一種臨床上極其罕見(jiàn)的肺惡性腫瘤，僅占肺原發(fā)腫瘤的0.1%～0.5%[1]。因其腫瘤性腺體在組織學(xué)上與胚胎10～16周肺氣道上皮相似而稱之為FLAC。該類腫瘤較普通的肺腺癌預(yù)后較好，通?？煞譃榈图?jí)別（L-FLAC）和高級(jí)別（H-FLAC）兩個(gè)類型。其中L-FLAC預(yù)后好，5年生存率可超過(guò)80%，H-FLAC的預(yù)后較差，報(bào)道時(shí)通常已為進(jìn)展期，需要術(shù)后輔助化療[2]。在組織學(xué)分型上，其最早被劃分為肺母細(xì)胞瘤范疇。2011年，由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IALSC）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）建立的國(guó)際肺腺癌多學(xué)科分類首次將FLAC歸類為浸潤(rùn)性肺腺癌的一種罕見(jiàn)變體[3]。最新的2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）肺癌分類中將其作為肺腺癌的一種獨(dú)立亞型列出[4]。

現(xiàn)報(bào)告1例我院近期收治并規(guī)律隨訪的典型L-FLAC患者并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。該類型好發(fā)于年輕女性，臨床上無(wú)特異性表現(xiàn)，發(fā)病原因尚不明確，是一種非常少見(jiàn)的低度惡性腫瘤，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)大多報(bào)道的為H-FLAC，而L-FLAC鮮有報(bào)道。

臨床資料

患者，女，38歲，2天前因“左側(cè)胸部不適”行胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），提示左肺上葉一類圓形混雜密度軟組織腫塊，大小約 23.2 mm ×20.4 mm ×18.4 mm，平均CT值約16 HU。邊界清晰，內(nèi)部未見(jiàn)明顯液化壞死區(qū)及氣液平面，無(wú)支氣管閉塞。增強(qiáng)CT掃描提示腫塊呈不均質(zhì)強(qiáng)化，平均CT值約31 HU。全身PET-CT檢查未及全身轉(zhuǎn)移征象。

2018年4月26日于全身麻醉胸腔鏡下行左上肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)（圖1）。手術(shù)后送病理檢查可及：左上肺葉18.5 cm ×7.5 cm ×3.0 cm，剖面見(jiàn)灰白腫塊，直徑23 mm。病理診斷：左上肺浸潤(rùn)性腺癌，結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合FLAC；脈管未見(jiàn)癌栓；胸膜臟層未見(jiàn)癌累及（圖2）。免疫組織化學(xué)結(jié)果（圖3）：TTF-1（+），NapsinA（灶+），CK7（–），P40（–），CK5/6（–），Ki67（+80%），VENTANA：ALK-D5F3（部分+），ALK-pos（+），ALKneg（–），PAX8（–），SATB2（–），b-catenin（灶區(qū)漿及核+），syn（灶+），cgA（–），CD56（散+），AFP（散+），SALL4（散+），GPC-3（–），ER（–），PR（–）。左上肺手術(shù)切緣周圍肺組織未見(jiàn)癌累及；支氣管切緣未見(jiàn)癌累及；淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移：第5、6組（0/1），第7組（0/1），第9組（0/1），第10組（0/6），第11組（0/3），第12組（0/5），肺門周圍（0/1）。患者術(shù)后無(wú)輔助治療，術(shù)后病理分期pT1cN0M0。1年后復(fù)查胸部，腹、盆腔，頭顱CT平掃未及病情進(jìn)展，無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移（圖4）。

圖1 術(shù)中所見(jiàn)腫瘤位于左上肺，最大直徑約23 mm

圖2 病理可見(jiàn)腫瘤組織排列呈胎兒肺小管樣結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞柱狀排列，核上或核下空泡可見(jiàn)，部分腺腔內(nèi)可見(jiàn)桑葚體。脈管未見(jiàn)癌栓，胸膜臟層未見(jiàn)癌累及（HE，×100）

圖3 免疫組織化學(xué)結(jié)果（EnVision，×200）

圖4 術(shù)后1年復(fù)查胸部CT平掃

討 論

臨床上FLAC極為少見(jiàn)，惡性程度不高。最早稱為肺內(nèi)胚瘤，又稱伴有嗜銀細(xì)胞并缺乏肉瘤樣形態(tài)的肺母細(xì)胞瘤。發(fā)病率占原發(fā)性肺部腫瘤的不到0.5%，病死率有報(bào)道稱低于15%[5]。發(fā)病年齡高峰在30～50歲，性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，偶見(jiàn)于兒童，好發(fā)于右肺上葉[6]。本病無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，臨床上以咳嗽、胸痛及呼吸困難多見(jiàn)。影像學(xué)上亦無(wú)明顯特異性，常見(jiàn)膨脹性腫塊，其內(nèi)存在液化壞死區(qū)，很少累及周圍肺實(shí)質(zhì)，無(wú)明顯空氣支氣管征[7]。相較于H-FLAC多見(jiàn)于有吸煙史的老年男性患者，L-FLAC則傾向于發(fā)生在年輕非吸煙女性中，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常為Ⅰ～Ⅱ期。而H-FLAC通常在報(bào)道時(shí)已為晚期疾病，預(yù)后較差，需要術(shù)后輔助治療。

“桑葚體”是L-FLAC病理上的特征性表現(xiàn)，即在腺體基底部或腔面發(fā)現(xiàn)由鱗狀細(xì)胞樣細(xì)胞形成的實(shí)性球體，腫瘤的間質(zhì)成分少，可侵犯臨近的肺實(shí)質(zhì)，在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)形成小結(jié)，與周圍組織分解較清楚[8]。顯微鏡下僅見(jiàn)惡性上皮成分，缺乏明顯肉瘤成分。癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)如GATA-6等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，形成超微及組織學(xué)構(gòu)造，如同初生胎兒肺泡表面上皮[9]。免疫組織化學(xué)上，β-catenin基因突變及相關(guān)蛋白質(zhì)的異常性表達(dá)，對(duì)診斷有一定價(jià)值。Zhang等[10]通過(guò)對(duì)8例FLAC對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，L-FLAC主要是細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)定位的β-catenin表達(dá)。相反，H-FLAC往往不存在桑葚體（Nakatani 等[11]認(rèn)為這是桑葚體的雙相模式，可能與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)），β-catenin表達(dá)以膜定位為主。另外，H-FLAC中p53蛋白過(guò)度表達(dá)，而L-FLAC中則表現(xiàn)為p53（–）。這提示L-FLAC和H-FLAC可能具有獨(dú)特的臨床病理，免疫表型和分子特征。兩者可能為兩種獨(dú)立的組織學(xué)亞型，H-FLAC似乎更接近常規(guī)肺腺癌。

FLAC的分子機(jī)制尚不完全明確，F(xiàn)LAC中KRAS、EGFR和PIK3CA的突變率均非常低。Zhang 等[10]在中國(guó)人群中通過(guò)突變分析，發(fā)現(xiàn)H-FLAC以EGFR L858R突變?yōu)橹鳎琇-FLAC以EGFR T790M突變?yōu)橹?，兩者存在明顯差異。Fu等[12]通過(guò)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)在一例H-FLAC中同時(shí)帶有兩個(gè)突變基因，除β-catenin外，BRCA2和TSC2可能在Wnt信號(hào)通路的上調(diào)中起重要作用。

手術(shù)治療依舊是FLAC，特別是L-FLAC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，通常以根治性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃為主[13]。亞肺葉切除和靶向治療在FLAC的安全性和有效性上尚缺乏足夠證據(jù)，免疫治療途徑則尚未見(jiàn)報(bào)道，這可能和缺乏有效的分子靶點(diǎn)有關(guān)。根據(jù)Ricaurte等[8]的報(bào)道，輔助放療及化療對(duì)FLAC的作用有限，通常用于H-FLAC以及較為晚期患者的治療。Lkhoyaali等[14]曾報(bào)道新輔助化療（絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和順鉑）在1例cT4N0M0期FLAC患者術(shù)前的應(yīng)用，提示對(duì)于晚期難以手術(shù)的FLAC，亦可考慮新輔助化療后再行手術(shù)治療。淋巴結(jié)陽(yáng)性，初次診斷時(shí)有轉(zhuǎn)移以及術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)均為預(yù)后不良的影響因素[8]，另外Suzuki等[15]認(rèn)為H-FLAC成分是肺腺癌的重要預(yù)后指標(biāo)，往往提示預(yù)后較差，且比以微乳頭成分為主的腺癌預(yù)后差。這說(shuō)明L-FLAC和H-FLAC在預(yù)后上存在較大區(qū)別，兩者與目前分期所匹配的常規(guī)肺腺癌均存在一定差異。

結(jié)合本病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本研究發(fā)現(xiàn)：①對(duì)于實(shí)體性肺癌，術(shù)前需要行PET-CT檢查，必要時(shí)可予經(jīng)皮肺穿刺活檢，進(jìn)一步明確腫瘤性質(zhì)，有助于手術(shù)等治療策略的制定和進(jìn)行，對(duì)于術(shù)中淋巴結(jié)的處理也有預(yù)判；②盡管文獻(xiàn)報(bào)道FLAC惡性程度不高，但L-FLAC和H-FLAC之間在分子機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后上均存在較大差異，因此術(shù)前仍需要對(duì)患者進(jìn)行充分全面的評(píng)估，術(shù)后仍需要定期隨訪復(fù)查，有條件的情況下可考慮行基因檢測(cè)；③L-FLAC和H-FLAC的組織學(xué)分型，TNM分期應(yīng)當(dāng)加以區(qū)分，盡管世界范圍內(nèi)，各個(gè)中心均缺乏足夠的樣本數(shù)量，但關(guān)于兩者發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制和治療方案仍亟需進(jìn)一步的研究加以明確。