陶 丹, 龔 唯, 秦頌兵, 徐曉婷, 周菊英, 王利利

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科，江蘇 蘇州，215000)

結(jié)直腸癌(CRC)是中國發(fā)病率第4位的惡性腫瘤[1]。根據(jù)國家癌癥中心[2]發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌的死亡人數(shù)仍呈增長趨勢。目前，手術(shù)仍是Ⅰ～Ⅲ期CRC的主要治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者不良預(yù)后的重要原因[3]。血清腫瘤標(biāo)志物中的癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原125(CA125)在CRC診斷、治療評價(jià)和預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮重要作用[4-8]。本研究探討Ⅰ～Ⅲ期CRC患者圍術(shù)期CEA水平與臨床特征、疾病進(jìn)展的關(guān)系，評價(jià)CA19-9聯(lián)合CA125預(yù)測術(shù)后CEA陰性患者預(yù)后的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月—2016年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院行根治性手術(shù)的287例Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 組織病理學(xué)診斷確診者; ② 接受常規(guī)術(shù)前評估和檢查者，確認(rèn)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ③ 行根治性切除術(shù)者; ④ 術(shù)前CEA和術(shù)后血清5種腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9、CA125、CA724和CA153)的數(shù)據(jù)完整; ⑤術(shù)前未進(jìn)行放化療及其他相關(guān)抗腫瘤治療者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 臨床資料和隨訪資料不全者; ② 合并多種原發(fā)癌或其他惡性腫瘤者; ③ 術(shù)前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者; ④ 行姑息性手術(shù)者。

1.2 腫瘤標(biāo)志物檢測

應(yīng)用放射免疫檢測法檢測患者術(shù)前(1個(gè)月內(nèi))及術(shù)后首次(6個(gè)月內(nèi))的腫瘤標(biāo)志物水平。術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平檢測應(yīng)盡量避免受藥物及射線影響，故術(shù)后首次檢測時(shí)間定在術(shù)后放化療前，并且應(yīng)在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)。CEA、CA19-9、CA125、CA72-4和CA153的正常上限分別為5 ng/mL、37 U/mL、35 U/mL、25 U/mL和18 U/mL, 若高于上限，則判定為陽性。

1.3 患者隨訪

患者術(shù)后定期復(fù)查, 2年內(nèi)每3～6個(gè)月復(fù)查，此后第3～4年每6個(gè)月復(fù)查1次，達(dá)到5年后每6～12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。檢查包括血液檢查，如血常規(guī)、血清腫瘤標(biāo)志物等以及影像學(xué)檢查(超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描、正電子發(fā)射斷層掃描和腸鏡檢查)。生存期隨訪依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)指南，通過門診、電子醫(yī)療記錄系統(tǒng)和電話對患者進(jìn)行隨訪。隨訪截至2020年7月1日。無病生存期(DFS)定義為從手術(shù)切除腫瘤到復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間?？偵嫫?OS)定義為從手術(shù)時(shí)間到術(shù)后死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SAS 9.4 和R 4.0.3統(tǒng)計(jì)軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)、Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙尾),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征與預(yù)后情況

本研究共收集287例Ⅰ～Ⅲ期CRC患者的臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)，其中男167例(58.2%), 女120例(41.8%); 年齡26～92歲，平均年齡60.0歲, ≥65歲者89例(31.0%), <65歲198例(69.0%); 結(jié)腸癌157例(54.6%), 直腸癌130例(45.4%); 腫瘤直徑≤5 cm者120例(41.8%), >5 cm者167例(58.2%); 腫瘤低分化40例(13.9%), 中、高分化247例(86.1%); T1～T2期43例(15.0%), T3期184例(64.1%), T4期60例(20.9%); N0期144例(50.2%), N1期91例(31.7%), N2期52例(18.1%); 參照AJCC第8版臨床分期標(biāo)準(zhǔn), TNM分期Ⅰ期35例(12.2%), Ⅱ期109例(38.0%), Ⅲ期143例(49.8%); 有癌結(jié)節(jié)者40例(13.9%), 無癌結(jié)節(jié)者247例(86.1%); 有脈管癌栓者24例(8.4%), 無脈管癌栓者262例(91.6%); 有神經(jīng)侵犯者13例(4.5%), 無神經(jīng)侵犯者274例(95.5%); 術(shù)后行輔助化療者251例(87.5%)。截至最后隨訪日期, 62例(21.6%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中34例(11.8%)因腫瘤進(jìn)展后死亡。術(shù)前CEA陽性108例(37.6%), 陰性179例(62.4%); 術(shù)后CEA陽性19例(6.6%), 陰性268例(93.4%)。

2.2 術(shù)后CEA結(jié)果與臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)后CEA陽性與不良T分期(T3、T4)、N分期(N1、N2)和TNM分期均呈極顯著相關(guān)(P<0.01), 與癌結(jié)節(jié)和神經(jīng)侵犯顯著相關(guān)(P<0.05), 見表1。

表1 術(shù)后CEA結(jié)果與臨床病理特征的關(guān)系(n=287)

2.3 術(shù)后CEA陰性時(shí)DFS和OS的影響因素

由于術(shù)后CEA陰性患者占據(jù)了大多數(shù)，故進(jìn)一步分析268例術(shù)后CEA陰性患者的預(yù)后影響因素。將臨床相關(guān)因素納入單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N分期、TNM分期、腫瘤分化程度、癌結(jié)節(jié)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、CA19-9和CA125是影響DFS的相關(guān)因素(P<0.05), N分期、腫瘤分化程度、癌結(jié)節(jié)、CA19-9和CA724是影響OS的相關(guān)因素(P<0.05)。見表2、3。將對結(jié)直腸癌生存及預(yù)后可能有影響的因素引入Cox風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)后CA125陽性(HR=5.589, 95%CI為2.258～13.835,P<0.001)和癌結(jié)節(jié)(HR=2.168, 95%CI為1.097～4.288,P<0.05)是術(shù)后CEA陰性患者DFS的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，癌結(jié)節(jié)(HR=2.584, 95%CI為1.082～6.169,P<0.05)和腫瘤分化程度(HR=2.782, 95%CI為1.126～6.870,P<0.05)是影響OS的重要因素。

表2 268例術(shù)后CEA陰性患者DFS單因素分析

2.4 圍術(shù)期CEA水平及術(shù)后CA125、CA19-9

與患者預(yù)后的關(guān)系

所有患者隨訪時(shí)間為7～87個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月。應(yīng)用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)分析3組患者的預(yù)后結(jié)果。根據(jù)圍術(shù)期CEA水平將所有患者分為術(shù)前和術(shù)后CEA均陰性組、術(shù)前或術(shù)后CEA陽性組。術(shù)前和術(shù)后CEA均陰性組患者的DFS和OS高于術(shù)前或術(shù)后CEA陽性組，其3年DFS分別為85.9%、71.8%(P<0.01), 3年OS分別為93.2%、90.0%(P<0.05), 見圖1A、B。針對術(shù)前CEA陽性患者，根據(jù)術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況分為術(shù)后CEA降至正常組、術(shù)后CEA未降至正常組，術(shù)后CEA降至正常組的DFS、OS高于術(shù)后CEA未降至正常組，其3年DFS分別為85.9%、71.8%(P<0.01), 3年OS分別為93.2%、90.0%(P<0.05), 見圖1C、D。最后，單獨(dú)分析術(shù)后CEA陰性人群的預(yù)后，結(jié)合術(shù)后CA19-9、CA125水平，術(shù)后CA19-9和CA125均陰性者DFS、OS高于術(shù)后CA19-9或CA125陽性者，其3年DFS分別為86.0%、62.5%(P<0.01), 3年OS分別為95.2%、85.0%(P<0.05), 見圖1E、F。

表3 268例術(shù)后CEA陰性患者OS單因素分析

3 討 論

隨著對腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入研究和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床上開展了對多種腫瘤標(biāo)志物的檢測，這些腫瘤標(biāo)志物可反映腫瘤高度多樣化的生物結(jié)構(gòu)以及不同的細(xì)胞階段。因此，確認(rèn)CRC患者體內(nèi)不同時(shí)期的各種腫瘤標(biāo)志物對于個(gè)體化精準(zhǔn)治療的實(shí)施具有重要的價(jià)值。CEA在CRC預(yù)后監(jiān)測中占據(jù)核心地位[9-10], 術(shù)前CEA檢測復(fù)發(fā)的敏感性為50%～80%, 特異性為80%[11], 且術(shù)后CEA在評估Ⅰ～Ⅲ期CRC預(yù)后中更具優(yōu)勢[12-13]。CEA聯(lián)合術(shù)后CA19-9應(yīng)用較為廣泛[14-16], CA19-9陽性提示CRC的預(yù)后不良[17-18], 而CA125也被發(fā)現(xiàn)是影響CRC預(yù)后的危險(xiǎn)因素[19]。

CEA是大腸癌最常用的預(yù)后預(yù)測腫瘤指標(biāo)。HUANG S H等[20]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CEA陽性是影響Ⅰ～Ⅲ期CRC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來，有研究[12, 21]分析圍術(shù)期CEA水平預(yù)測大腸癌患者的預(yù)后及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中的價(jià)值。本研究探討CRC患者圍術(shù)期CEA水平與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CEA陽性與不良T分期(T3、T4)、N分期(N1、N2)和TNM分期均呈極顯著相關(guān)(P<0.01), 與癌結(jié)節(jié)和神經(jīng)侵犯顯著相關(guān)(P<0.05), 與既往研究[10]結(jié)果一致。進(jìn)一步分析術(shù)前及術(shù)后CEA水平對預(yù)后的影響，結(jié)果表明術(shù)前及術(shù)后CEA均陰性患者的預(yù)后較好, DFS和OS均顯著高于術(shù)前或術(shù)后CEA陽性患者。對于術(shù)前CEA陽性患者，術(shù)后CEA下降至正常者的預(yù)后較好。KONISHI T等[13]發(fā)現(xiàn)術(shù)前CEA陽性患者在原發(fā)灶切除后可以恢復(fù)正常，其預(yù)后較好，與本研究結(jié)論相近; 同時(shí)，術(shù)后CEA升高的CRC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高，特別是在手術(shù)后的12個(gè)月內(nèi)，表明圍術(shù)期CEA水平變化可直接影響CRC患者的預(yù)后。

單一腫瘤標(biāo)志物的特異性和敏感性并不理想，因此需要聯(lián)合其他相關(guān)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后CA19-9、CA125水平是影響DFS的相關(guān)因素, CA19-9、CA724與OS相關(guān); 多因素分析顯示，術(shù)后CA125陽性是術(shù)后CEA陰性患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究[6, 18]通過聯(lián)合檢測CEA和術(shù)后CA19-9而提高了預(yù)測CRC預(yù)后的敏感性。本研究全面分析既往臨床研究和初步數(shù)據(jù)后，剔除了CA724和CA153, 選擇CA125和CA19-9作為術(shù)后CEA陰性患者預(yù)后預(yù)測的補(bǔ)充指標(biāo)。結(jié)果顯示，在術(shù)后CEA陰性患者中，術(shù)后CA125和CA19-9均陰性者預(yù)后較好，較CA125或CA19-9陽性者的DFS和OS顯著延長。術(shù)后CA125或CA19-9陽性患者預(yù)后不佳，術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，存活率較低，應(yīng)加強(qiáng)密切隨訪或行積極的術(shù)后輔助治療。

A、B: 術(shù)前和術(shù)后CEA均陰性組、術(shù)前或術(shù)后CEA陽性組的DFS、OS比較; C、D: 術(shù)后CEA降至正常組、術(shù)后CEA未降至正常組的DFS、OS比較; E、F: 術(shù)后CA19-9和CA125均陰性、術(shù)后CA19-9或CA125陽性的DFS、OS比較。圖1 不同分組結(jié)直腸癌患者的Kaplan-Meier生存曲線

臨床研究[19]顯示，血清CEA、CA125、CA19-9陽性表達(dá)是大腸癌患者預(yù)后差的預(yù)測因素，但該研究樣本量相對較少。術(shù)后CEA水平變化可反映術(shù)后體內(nèi)腫瘤負(fù)荷改變情況，但敏感性受限，作者通過聯(lián)合分析術(shù)后CA125、CA19-9水平可以更精準(zhǔn)、更全面地評估CRC患者預(yù)后，分析原因可能是這些血清腫瘤標(biāo)志物水平與病情分期、腫瘤負(fù)荷等相關(guān)。本研究的不足有: ① 樣本量小，研究為回顧性研究; ② 患者術(shù)后首次至門診就診時(shí)檢測術(shù)后腫瘤標(biāo)志物的時(shí)間節(jié)點(diǎn)是不一致的，但首次訪問門診是評估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和決定是否進(jìn)行輔助化療的最佳時(shí)間; ③本研究中預(yù)后不佳患者數(shù)量較少，限制了對這部分群體的研究。

綜上所述，圍術(shù)期血清CEA水平變化直接影響CRC患者的預(yù)后，術(shù)前及術(shù)后CEA陰性或者術(shù)后早期CEA降至正常的患者預(yù)后較好。對于術(shù)后CEA陰性患者，術(shù)后CA125或CA19-9表達(dá)陽性提示術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增高，預(yù)后不佳。聯(lián)合術(shù)后CA125和CA19-9表達(dá)水平進(jìn)行分析可以提高預(yù)測的敏感性。