韓建宇 常曉峰 秦 紅 楊 維 韓 煒 成海燕 何樂(lè)健 王煥民

內(nèi)胚竇瘤又稱卵黃囊瘤，是生殖細(xì)胞瘤常見的類型之一，約占兒童惡性腫瘤的3%[1]。在女性中，內(nèi)胚竇瘤常見于卵巢，其次可見于陰道、子宮頸和外陰。原發(fā)于陰道的內(nèi)胚竇瘤較罕見，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的陰道內(nèi)胚竇瘤約100例[2]。早期以手術(shù)治療為主，隨著PEB方案的應(yīng)用，其化療效果向好，目前以化療聯(lián)合手術(shù)治療為主[3]。本研究旨在分析總結(jié)內(nèi)胚竇瘤的治療效果，以期為陰道內(nèi)胚竇瘤的治療提供參考依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

收集2008—2020年由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科確診、治療，并獲規(guī)律隨訪的12例陰道內(nèi)胚竇瘤患者臨床資料。收集患者首次就診的癥狀，治療前血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平，就診時(shí)瘤體大小、有無(wú)轉(zhuǎn)移、腫瘤組織學(xué)類型、化療次數(shù)、腫瘤是否縮小、是否行手術(shù)治療，術(shù)后血清AFP水平及遠(yuǎn)期預(yù)后情況。

12例中位年齡14.5個(gè)月，年齡范圍9～21個(gè)月。12例均表現(xiàn)為陰道出血(100%)；陰道腫物脫出1例(8%)，腹痛1例(8%)，排便、排尿困難1例(8%)。因本病早期癥狀無(wú)特異性，可僅表現(xiàn)為陰道排液或者陰道少量出血，常于患者便后家長(zhǎng)擦拭肛門時(shí)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致家長(zhǎng)誤認(rèn)為月經(jīng)、肛門出血；部分患者因腫瘤巨大導(dǎo)致壓迫癥狀，如腹痛、排便、排尿困難等。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示所有患者血清AFP水平均明顯升高(AFP參考值范圍為0～9 ng/mL)，最高為54 000 ng/mL(21個(gè)月)，最低為124.5 ng/mL(21個(gè)月)。陰道內(nèi)胚竇瘤超聲檢查均表現(xiàn)為實(shí)性腫物，最大長(zhǎng)徑為 7.4 cm，腫瘤長(zhǎng)徑平均為4.3 cm。1例經(jīng)超聲檢查伴有髂窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫物大小為2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm。

二、診斷依據(jù)

患者出現(xiàn)陰道流血，血清AFP升高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)陰道腫物，應(yīng)考慮陰道內(nèi)胚竇瘤的可能。所有患者治療前經(jīng)病理活檢確診為陰道內(nèi)胚竇瘤(圖1)。

圖1 陰道內(nèi)胚竇瘤病理切片圖(HE，×100) 注 鏡下表現(xiàn)為擴(kuò)張的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)有扁平細(xì)胞排列，內(nèi)含Schiler-Dusal小體 圖2 陰道內(nèi)胚竇瘤病理AFP染色陽(yáng)性(×100)

三、治療方案

對(duì)于確診患者，經(jīng)完善治療前各項(xiàng)評(píng)估后，予順鉑、依托泊苷和博萊霉素(BEP)聯(lián)合化療，5天為1個(gè)療程，每隔21天進(jìn)行下一次化療。入院后第1天，將博來(lái)霉素按15 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，第1～5天，將順鉑按20 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，依托泊苷按100 mg/m2劑量溶于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注。化療期間，當(dāng)中性粒細(xì)胞低于0.5×109/L時(shí)，使用粒細(xì)胞集落刺激因子，劑量為2～5 μg/kg。化療引起嚴(yán)重貧血時(shí)需予輸血治療?；熀蟀l(fā)生骨髓抑制相關(guān)感染需及時(shí)予抗炎對(duì)癥治療。若患者因特殊情況(如骨髓抑制嚴(yán)重、感染嚴(yán)重、一般情況差)未能完整完成一次化療療程或完成化療的時(shí)間較預(yù)期方案有所延長(zhǎng)，在數(shù)據(jù)分析時(shí)仍將其視為一次完整化療療程。

四、治療效果評(píng)價(jià)

AFP水平不僅是反映腫瘤進(jìn)展的重要指標(biāo)，也是評(píng)估腫瘤預(yù)后及隨訪的重要指標(biāo)。在每次化療結(jié)束后均監(jiān)測(cè)血清AFP水平、腫瘤及轉(zhuǎn)移灶大小的變化。預(yù)后評(píng)價(jià)采用世界衛(wèi)生組織通用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。將化療后臨床癥狀消失，AFP水平正常及影像學(xué)檢查腫瘤消失，歸為治療后CR。將化療后臨床癥狀消失，AFP水平正常及影像學(xué)檢查殘留結(jié)節(jié)，歸為治療后PR。

五、隨訪

治療結(jié)束后隨訪內(nèi)容包括患者一般體格檢查、AFP水平、肝腎功能、陰道超聲或MRI檢查。在治療結(jié)束后的前6個(gè)月，需每個(gè)月隨訪；此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，持續(xù)2年。之后每6個(gè)月至1年隨訪1次，共隨訪5年。

結(jié) 果

所有患者在進(jìn)行規(guī)律的BEP三聯(lián)化療后，血清AFP水平顯著下降，經(jīng)2～3個(gè)療程化療(平均2.8個(gè)療程)后降至正常水平，平均進(jìn)行4個(gè)療程的化療。因本病發(fā)病人數(shù)較少，國(guó)際上暫無(wú)統(tǒng)一治療方案，本研究實(shí)行每個(gè)療程后經(jīng)B超檢查和AFP水平監(jiān)測(cè)，血清AFP水平降至正常，影像學(xué)檢查提示瘤體消失視為CR，再鞏固2個(gè)療程結(jié)束化療。本研究中經(jīng)規(guī)范化療而達(dá)到CR的患者共7例，結(jié)束治療后隨訪至今無(wú)一例復(fù)發(fā)，見表1。規(guī)范化療后AFP降至正常而超聲檢查仍殘留小結(jié)節(jié)的PR患者共5例，其中3例行殘余病灶切除術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果均為壞死腫瘤細(xì)胞(圖3)，隨訪至今無(wú)復(fù)發(fā)(隨訪時(shí)間分別為28個(gè)月、108個(gè)月和145個(gè)月)；其余2例因拒絕手術(shù)繼續(xù)維持BEP化療，結(jié)束治療后隨訪至今(隨訪時(shí)間分別為67個(gè)月和50個(gè)月)無(wú)復(fù)發(fā)。所有患者平均隨訪時(shí)間為101個(gè)月，見表2。

所有患者母親孕期平穩(wěn)，均無(wú)長(zhǎng)期口服避孕藥史。僅1例患者母親在孕期產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)孕酮低于正常水平，口服黃體酮、保胎靈。

圖3 化療后PR的陰道內(nèi)胚竇瘤患者術(shù)后病理檢查結(jié)果(HE，×100) 注 可見大量泡沫細(xì)胞

表1 7例療效為CR患者臨床特點(diǎn)Table 1 Clinical characteristics of 7 children with complete CR病例發(fā)病年齡(月)初診時(shí)AFP(ng/mL)腫瘤長(zhǎng)徑(cm)轉(zhuǎn)移化療方案AFP水平降至正常所需化療次數(shù)療效為CR需化療次數(shù)復(fù)發(fā)隨訪時(shí)間(月)1144 3614.0無(wú)BEP,10個(gè)療程35無(wú)1422141 4004.2無(wú)BEP,6個(gè)療程12無(wú)14131936 3002.9無(wú)BEP,6個(gè)療程36無(wú)1414121 0005.0無(wú)BEP,8個(gè)療程47無(wú)1315914 9334.1無(wú)BEP,9個(gè)療程35無(wú)108621124.52.1無(wú)BEP,5個(gè)療程11無(wú)997169754.2無(wú)BEP,4個(gè)療程22無(wú)28

表2 5例療效為PR患者臨床特點(diǎn)Table 2 Clinical characteristics of 5 children with PR病例發(fā)病年齡(月)初診時(shí)AFP(ng/mL)腫瘤長(zhǎng)徑(cm)轉(zhuǎn)移治療方案AFP水平降至正常所需化療次數(shù)復(fù)發(fā)隨訪時(shí)間(月)1123634.2無(wú)BEP,3個(gè)療程+手術(shù) 2無(wú)14522154 0005.3無(wú)BEP,5個(gè)療程+手術(shù) BEP,5個(gè)療程5無(wú)11731211 0005.4有(髂窩淋巴結(jié))BEP,7個(gè)療程3無(wú)674157 6964.0無(wú)BEP×43無(wú)50592 9693.9無(wú)BEP,3個(gè)療程、 手術(shù)及BEP,2個(gè)療程3無(wú)43

討 論

陰道內(nèi)胚竇瘤臨床表現(xiàn)為陰道腫物伴陰道出血，實(shí)驗(yàn)室檢查血清AFP水平升高。常見于嬰幼兒女童，本組陰道內(nèi)胚竇瘤患者年齡均小于2歲，發(fā)病年齡與Judith等[5]報(bào)道均在3歲以內(nèi)基本一致。文獻(xiàn)報(bào)道兒童陰道內(nèi)胚竇瘤最常見的臨床表現(xiàn)為陰道流血，與本研究結(jié)果相符[5]。1例因腫瘤過(guò)大產(chǎn)生壓迫癥狀，合并有腹痛、排便困難、排尿困難等癥狀。

對(duì)于臨床高度懷疑陰道內(nèi)胚竇瘤的患者，治療前需通過(guò)病理活檢確診。陰道內(nèi)胚竇瘤病理結(jié)果具有以下基本特征： ①典型的Schiler-Dusal小體，即類似于腎小球血管襻樣的結(jié)構(gòu)或嚙齒類動(dòng)物的內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu)； ②網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)； ③透明球； ④抗淀粉酶過(guò)碘酸雪夫反應(yīng)陽(yáng)性及具嗜酸性基底膜樣結(jié)構(gòu)； 結(jié)合免疫組化測(cè)定AFP陽(yáng)性?？梢栽\斷陰道內(nèi)胚竇瘤。

AFP作為內(nèi)胚竇瘤腫瘤標(biāo)記物，可監(jiān)測(cè)患者腫瘤進(jìn)展、手術(shù)、化療效果及預(yù)后。本組12例發(fā)病時(shí)AFP水平均有明顯升高，最低為175 ng/mL，最高可達(dá)54 000 ng/mL，經(jīng)過(guò)化療后均降至正常。在卵巢內(nèi)胚竇瘤的研究中，有Meta分析認(rèn)為術(shù)后(而非術(shù)前)AFP水平與預(yù)后有關(guān)。尤其是術(shù)后AFP>1 000 ng/mL，提示預(yù)后不良[6]。治療后AFP水平可反映瘤體活性及相應(yīng)治療效果，對(duì)預(yù)后的判斷有較大價(jià)值，本組患者經(jīng)規(guī)范化治療后AFP水平均降至正常。Talerman等[7]曾做過(guò)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)與生殖細(xì)胞瘤的相關(guān)性分析，最終發(fā)現(xiàn)在生殖細(xì)胞瘤患者中CEA與AFP水平并無(wú)明確相關(guān)性，且CEA與生殖細(xì)胞瘤也無(wú)明確相關(guān)性。在影像學(xué)檢查上，B超、CT及MRI檢查均可明確腫瘤大小及位置，但各有其優(yōu)缺點(diǎn)，超聲檢查具有安全性好、準(zhǔn)確性高及對(duì)鎮(zhèn)靜要求相對(duì)較低的特點(diǎn)，故本研究選用超聲檢查作為治療效果評(píng)估及隨訪檢查的重要手段。

陰道內(nèi)胚竇瘤的早期治療方案以根治手術(shù)為主，但預(yù)后較差[8]。隨著鉑類藥物化療和保留生育功能手術(shù)的進(jìn)步，該病的生存率得到了明顯提高；近年來(lái)多位學(xué)者提出僅依靠鉑類藥物化療也可取得良好的臨床效果[9]。1965年之前，手術(shù)和放療是陰道內(nèi)胚竇瘤常用的治療方法[10]。手術(shù)主要以根治性手術(shù)為主，由于根治性手術(shù)切除范圍大，可致性功能和生育功能喪失，且單純行根治性手術(shù)的患者術(shù)后短期內(nèi)極易復(fù)發(fā)，故單純性的手術(shù)治療效果并不理想。而部分性切除性手術(shù)，切除部位至少應(yīng)包括部分陰道，單純的腫瘤切除可能不足以治愈和防止腫瘤復(fù)發(fā)，故應(yīng)用較少。放射治療可致患者不育、無(wú)菌性股骨頭壞死及盆腔骨骼生長(zhǎng)異常[11,12]，故目前尚沒(méi)有單純放射治療陰道內(nèi)胚竇瘤的報(bào)道[13]。Copeland等[14]率先報(bào)道了手術(shù)聯(lián)合VAC方案治療的成功經(jīng)驗(yàn)，共6例陰道內(nèi)胚竇瘤患者，其中5例行手術(shù)切除和VAC方案化療，1例因陰道腫瘤較小，行保守治療；4例存活，隨訪時(shí)間超過(guò)2年未見復(fù)發(fā)。Hwang等[15]報(bào)道了2例陰道內(nèi)胚竇瘤患者因?yàn)槟[瘤體積小行腫瘤切除術(shù)加VAC方案化療。自二十世紀(jì)八十年代以來(lái)，以順鉑為基礎(chǔ)的化療顯著提高了各部位惡性生殖細(xì)胞瘤的生存率。包含鉑類和博來(lái)霉素的化療方案因?yàn)槠淞己玫幕煼磻?yīng)及毒性可耐受性，已經(jīng)取代VAC化療方案。本研究中患者化療過(guò)程順利，均未見嚴(yán)重的化療反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥。目前，有文獻(xiàn)報(bào)道陰道惡性生殖細(xì)胞瘤的2年生存率為70%[16]。Handel等[17]在2002年報(bào)道單獨(dú)使用PEB方案治療2例陰道內(nèi)胚竇瘤患者，未見復(fù)發(fā)。本組12例患者中，接受規(guī)范化BEP化療后，AFP水平均可快速下降至正常。在規(guī)律化療3～5次后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到CR 7例，再行2～4周期化療，均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)；達(dá)到PR 5例，均表現(xiàn)為AFP降至正常，而影像學(xué)檢查仍殘留有小結(jié)節(jié)。5例PR患者中，3例行手術(shù)治療，切除后病理檢查提示為壞死腫瘤細(xì)胞，證實(shí)了化療對(duì)陰道內(nèi)胚竇瘤具有良好的治療效果；2例繼續(xù)行1～4周期化療。2例繼續(xù)化療的患者中1例結(jié)束治療時(shí)陰道殘存結(jié)節(jié)大小為1.0 cm×0.7 cm×0.3 cm，停止化療7個(gè)月后結(jié)節(jié)消失，隨訪50個(gè)月，未見復(fù)發(fā)，另外1例為髂窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，化療結(jié)束隨訪67個(gè)月，未見復(fù)發(fā)。除此之外，伴有髂窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，發(fā)病時(shí)腫瘤大小為2.7 cm×1.7 cm×1.5 cm，經(jīng)過(guò)7次BEP化療后髂窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小仍為1.5 cm×0.5 cm×0.7 cm，停止化療后AFP水平正常，淋巴結(jié)大小無(wú)明顯變化。隨訪期間，AFP均為正常，未見復(fù)發(fā)。上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院總結(jié)了5例化療聯(lián)合經(jīng)陰道或經(jīng)腹部局灶性腫瘤切除手術(shù)治療小兒陰道內(nèi)胚竇瘤的病例，發(fā)現(xiàn)該方法療效良好，同時(shí)保留了患者的生育功能[18]。

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院曾報(bào)道8例陰道內(nèi)胚竇瘤患者，其中4例為單純陰道內(nèi)胚竇瘤，4例為混合型生殖細(xì)胞瘤[19]。同時(shí)該研究對(duì)已報(bào)道的85例陰道內(nèi)胚竇瘤患者進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，最后得出陰道部分切除聯(lián)合BEP方案化療為治療陰道內(nèi)胚竇瘤患者的最佳方案。本研究表明BEP化療方案對(duì)陰道內(nèi)胚竇瘤的治療效果顯著。因此，對(duì)于病理確診為陰道內(nèi)胚竇瘤的患者，建議先行規(guī)范的BEP化療。大部分患者經(jīng)化療后可完全緩解，獲得良好預(yù)后。經(jīng)單純化療部分緩解的患者， AFP水平均降至正常，但有腫瘤殘留小結(jié)節(jié)，對(duì)于這些患者，治療上仍無(wú)定論，結(jié)合本研究中接受手術(shù)的2例患者，其病理結(jié)果均提示為壞死腫瘤細(xì)胞，術(shù)后隨訪均無(wú)復(fù)發(fā)。對(duì)比部分緩解中繼續(xù)保守治療的患者，預(yù)后雖未見明顯差異，但手術(shù)仍為去除腫瘤殘余結(jié)節(jié)的有效方式。通過(guò)手術(shù)可確定殘余結(jié)節(jié)有無(wú)活性腫瘤細(xì)胞，為下一步治療提供指導(dǎo)。相比其他個(gè)案報(bào)道，本組病例化療前評(píng)估發(fā)現(xiàn)有1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，提示治療前需全面評(píng)估，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，BEP化療效果良好，原發(fā)灶完全消失，治療結(jié)束后，雖復(fù)查B超仍提示淋巴結(jié)改變，但患者仍獲得長(zhǎng)期生存。

陰道內(nèi)胚竇瘤的治療原則為綜合治療，通過(guò)對(duì)納入患者的臨床資料分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提出一個(gè)可供選擇的治療策略。建議對(duì)臨床高度懷疑陰道內(nèi)胚竇瘤的患者先行腫物病理活檢，獲得術(shù)前病理確診。給予BEP化療，每次化療后監(jiān)測(cè)AFP水平，通過(guò)影像學(xué)檢查評(píng)估其療效。如果AFP水平降至正常，影像學(xué)檢查提示腫物消失，繼續(xù)化療2次后密切隨訪。如果AFP水平降至正常但影像學(xué)檢查提示殘留較大腫塊，可考慮行腫塊切除術(shù)。如術(shù)后病理檢查提示為壞死腫瘤細(xì)胞，則術(shù)后繼續(xù)BEP化療2次，結(jié)束治療后密切隨訪；如術(shù)后病理檢查提示存在活性腫瘤細(xì)胞，建議行挽救療法(salvage therapy)，例如TICE(紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和足葉乙甙)或TICE誘導(dǎo)，自體干細(xì)胞移植，大劑量化療。因陰道內(nèi)胚竇瘤罕見，單中心病人數(shù)量少，需聯(lián)合多中心進(jìn)行合作，以期獲得更為準(zhǔn)確的治療規(guī)范及更為滿意的治療效果。