羅建萍，葉湯艷，魏可可，楊麗娟，釧永明

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，云南昆明650500)

有機(jī)膦化合物是生化研究中的重要基質(zhì)[1-4]，是一類被廣泛使用具有生物活性的化合物.氨基膦酸及其衍生物作為有機(jī)膦化合物的代表更是一類極具吸引力的化合物，因?yàn)樗鼈冏鳛棣?和β-氨基酸的非蛋白原性類似物具有強(qiáng)大的生物活性[5-8].天然存在的氨基酸在生命化學(xué)中的關(guān)鍵作用以及作為肽、蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)單元，已經(jīng)引起人們對合成類似物的化學(xué)及其生物活性的濃厚興趣[9-12].氨基膦酸可作為氨基酸電子等排體或作為天然產(chǎn)物的生物等效類似物.在這一領(lǐng)域，β-氨基膦酸作為β-氨基酸的電子等排體占據(jù)有重要位置，因?yàn)樗哂幸恍┯腥さ纳锖蜕匦?，在抗菌劑[13]、酶抑制劑[14-15]、催化抗體[16]和抗HIV藥物[17]中有廣泛的運(yùn)用.

2-氨基乙基膦酸是結(jié)構(gòu)最簡單的β-氨基膦酸，它分離自纖毛蟲原生動物[18].構(gòu)建C―P鍵的生物合成反應(yīng)已被用于從生物來源合成2-氨基乙基膦酸鹽[19]. 已報道的合成β-氨基膦酸衍生物的方法有金屬基催化、有機(jī)催化和仿生合成.例如：奎寧催化的亞磷酸二苯酯與硝基烯烴對映選擇性Michael加成反應(yīng)合成氨基膦酸鹽的前體[20]；采用胍催化對映選擇性合成氨基膦酸酯[21-22]等.相轉(zhuǎn)移催化的Mannich反應(yīng)已經(jīng)成功用于β-氨基膦酸及其衍生物的合成中[23-25]，使用結(jié)構(gòu)合適的膦酸酯與α-氨基砜在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，可以實(shí)現(xiàn)β-氨基膦酸酯衍生物的合成.尋找結(jié)構(gòu)合適的有機(jī)膦酸酯成為實(shí)現(xiàn)選擇性合成β-氨基膦酸及其衍生物的關(guān)鍵.在前期的研究中，我們報道了一種通過相轉(zhuǎn)移催化的（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯（Ohira-Bestmann試劑）與α-氨基砜的Mannich反應(yīng)制備β-氨基膦酸衍生物的方法[25].該方法可以高收率地獲得β-氨基膦酸酯衍生物，但具有一定的局限性，如需要在-40℃低溫下操作反應(yīng)，且Ohira-Bestmann試劑價格昂貴，不易保存.鑒于此，我們嘗試采用合成Ohira-Bestmann試劑的前體化合物（2-氧代丙基）膦酸酯作為膦酸酯親核試劑與α-氨基砜反應(yīng)，通過條件的篩選，擬開發(fā)出一條相對成本更低廉、操作更簡便快捷的制備β-氨基膦酸衍生物的方法（圖1）.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器Bruker Amazon SLKF0203G003離子阱質(zhì)譜（MS）儀，Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀，TMS內(nèi)標(biāo)，瑞士布魯克公司；X-5顯微熔點(diǎn)測定儀，北京泰克儀器有限公司；GA354薄層硅膠板和0.0 54～0.0 77 mm柱層析硅膠，青島海洋化工廠.

苯甲醛、對甲基苯甲醛、鄰甲基苯甲醛、對叔丁基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對氟苯甲醛、鄰氟苯甲醛、對氯苯甲醛、對溴苯甲醛、對硝基苯甲醛、1-萘甲醛、2-噻吩甲醛、呋喃甲醛、正丁醛、正戊醛、羰基二叔丁酯、對甲基苯磺酸鈉、TBAB購于Acros、Fluka、Aldrich、阿拉丁等試劑公司，未純化；氨水、四氫呋喃、甲酸、甲醇、甲苯、乙酸乙酯、氫氧化鈉、氯化鈉、無水硫酸鈉均為市售分析純試劑；實(shí)驗(yàn)中需要用的無水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)方法干燥；氨基甲酸叔丁酯為自制.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1β-氨基膦酸酯合成 二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯與α-氨基砜的合成均按照參考文獻(xiàn)報道方法[25,26]制備.二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯與α-氨基砜通過Mannich反應(yīng)合成β-氨基膦酸酯系列衍生物.路線見圖1.

圖1 β-氨基膦酸衍生物合成方法的比較Fig.1 Comparison of β-aminophosphonate synthesis methods

在0℃條件下，稱取α-氨基砜2（58.72 mg，0.1 5 mmol），和二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯4（22.2 2 mg，0.1 mmol）溶于甲苯（1.5 mL）中，加入TBAB（6.4 4 mg，0.0 2 mmol）為催化劑，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氫氧化鈉水溶液0.2 5 mL，攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程至膦酸酯消耗完全.反應(yīng)完成后加入20 mL乙酸乙酯稀釋，用水和飽和NaCl溶液洗滌，收集有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮后采用柱層析純化，得化合物5a～5p.

1.2.2 化合物5a～5p結(jié)構(gòu)的表征 化合物5a.無色液體，收率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.30～7.22（m，5H），5.24（m，1H），4.86～4.63（m，2H），3.77～3.51（m，1H），2.03（s，3H），1.45～1.21（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.93，154.76，141.04，128.49，127.27，125.94，79.10，60.34，33.15，28.34，24.14，23.71.LC-MS：[M+Na]+，m/z=450.20（計算），450.25（實(shí)測）.

化合物5b.白色固體，收率85%，m.p.60～62℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.20～7.05（m，4H），5.20（m，1H），4.81～4.65（m，2H），3.72～3.50（m，1H），2.29（s，3H），2.03（s，3H），1.49～1.16（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.04，154.57，136.8 6，129.1 8，126.7 0，125.8 4，79.1 2，72.0 6，58.8 3，33.1 9，28.3 6，28.2 7，23.7 5，20.9 7.LC-MS：[M+Na]+，m/z=464.2 2（計算），464.2 8（實(shí)測）.

化合物5c.白色固體，收率84%，m.p.55～57℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.22～7.03（m，4H），5.49（s，1H），4.87～4.60（m，2H），2.45（s，3H），1.9 9（d，J=16.6 Hz，3H），1.4 7～1.2 4（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：200.3 ，154.0 ，130.0 ，126.6 ，125.5 ，125.2 ，78.3 ，71.3 ，58.4 ，32.7 ，27.7 ，23.1 ，18.4 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=464.2 2（計算），464.2 6（實(shí)測）.

化合物5d.白色固體，收率81%，m.p.95～98℃1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.32～7.25（m，2H），7.1 8（dd，J1=16.9 ，J2=8.3 Hz，2H），5.2 8（d，J=9.9 Hz，1H），4.8 8～4.5 0（m，2H），2.1 0（s，3H），1.4 6～1.3 0（m，21H），1.2 8（s，9H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.0 ，154.1 ，148.9 ，125.6 ，124.8 ，124.6 ，78.2 ，71.1 ，57.9 ，33.5 ，31.9 ，30.2 ，27.6 ，22.9 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=506.2 6（計算），506.2 8（實(shí)測）.

化合物5e.白色固體，收率88%，m.p.65～67℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.20～7.25（m，2H），7.12～7.03（m，2H），5.24（m，1H），4.81～4.65（m，2H），3.72～3.50（m，1H），2.29（s，3H），2.03（d，J=16 Hz，3H），1.49～1.16（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.0，158.7，154.5，133.2，128.0，127.1 ，113.8 ，79.1 ，72.0 ，71.9 ，55.1 ，33.1 ，28.2 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=480.2 1（計算），480.2 5（實(shí)測）.

化合物5f.粘稠液體，收率82%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.27～7.16（m，2H），6.92～6.79（m，2H），5.50（m，1H），4.85～4.47（m，2H），4.05～3.90（m，1H），3.86（d，J=10.5 Hz，3H），2.09（s，3H），1.4 0（s，9H），1.3 8～1.1 8（m，12H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.9 ，166.9 ，153.6 ，131.3 ，129.9 ，127.3 0，119.6 ，109.6 ，78.4 ，70.9 ，54.6 ，31.6 ，30.7 ，27.6 ，23.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=480.2 1（計算），480.2 4（實(shí)測）.

化合物5g. 淡黃色固體，收率79%，m.p.82～85℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.23（dd，J1=12.7 Hz，J2=7.3 Hz，2H），7.0 5～6.9 2（m，2H），5.1 9（m，1H），4.8 2～4.6 3（m，2H），3.7 3～3.4 4（m，1H），2.0 4（s，3H），1.4 7～1.2 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.7 ，163.2 ，154.7 ，137.0 ，127.8 ，127.7 ，115.5 ，115.2 ，79.4 ，58.9 ，33.1 ，28.2 ，23.8 .LCMS：[M+Na]+，m/z=468.1 9（計算），468.2 2（實(shí)測）.

化合物5h.粘稠液體，收率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.33（m，1H），7.25～7.16（m，1H），7.1 3～7.0 5（m，1H），7.0 0（m，1H），5.6 0～5.2 6（m，1H），4.9 0～4.5 3（m，2H），2.1 3（s，2H），1.5 6～1.1 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.5 ，159.3 ，131.2 ，129.6 ，127.9 ，123.3 ，78.3 ，70.9 ，31.6 ，27.2 ，22.6 ，18.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=468.1 9（計算），468.2 4（實(shí)測）.

化合物5i.白色固體，收率78%，m.p.89～91℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.25（m，4H），5.3 3～4.9 6（m，1H），4.7 5（m，2H），3.7 3～3.4 6（m，1H），2.0 7（s，3H），1.5 3～1.1 1（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.2 ，166.3 ，132.2 ，129.9 ，127.3 ，126.3 ，77.9 ，70.9 ，64.3 ，32.0 ，27.3 ，22.7 ，18.1 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=484.1 6（計算），484.2 0（實(shí)測）.

化合物5j.白色固體，收率80%，m.p.45～47℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.47～7.32（m，2H），7.47～7.32（m，2H），5.19（m，1H），4.82～4.64（m，2H），3.78～3.47（m，1H），2.08（（s，3H），1.50～1.2 5（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4 ，171.1 ，154.7 ，130.5 ，124.8 ，122.6 ，79.5 ，72.1 ，72.1 ，60.3 ，33.0 ，28.3 ，24.1 ，23.7 ，23.7 ，21.0 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=528.1 1（計算），528.1 4（實(shí)測）.

化合物5k.淡黃色液體，收率78%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.16（dd，J1=8.8Hz，J2=2.2 Hz，2H），7.47（dd，J1=14.7 Hz，J2=8.7 Hz，2H），5.35（m，1H），4.94～4.64（m，2H），3.80～3.46（m，1H），2.08（s，3H），1.51～1.21（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4，155.9，149.8，128.1，127.2，123.8，79.9 ，72.4 ，58.6 ，32.9 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=495.1 9（計算），495.2 4（實(shí)測）.

化合物5l.淡黃色液體，收率66%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.15～7.95（m，2H），7.61～7.0 8（m，5H），5.3 6（m，1H），4.7 9～4.6 3（m，2H），3.9 4～3.7 3（m，1H），2.2 4（s，3H），1.5 4～1.2 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.4 ，171.1 ，150.9 ，141.6 ，110.5 ，106.5 ，79.4 ，71.9 ，60.3 ，32.2 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=500.2 2（計算），500.2 6（實(shí)測）.

化合物5m.淡黃色液體，收率81%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.14（dd，J1=11.7 Hz，J2=4.7 Hz，1H），6.96～6.82（m，2H），5.53（m，1H），4.70（dd，J1=11.8 Hz，J2=5.3 Hz，2H），3.88～3.59（m，1H），2.2 0（s，3H），1.5 0～1.2 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：204.7 ，171.1 ，154.7 ，145.7 ，126.8 ，124.2 ，79.4 ，72.2 ，60.3 ，33.0 ，28.3 ，24.1 ，23.7 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=456.1 6（計算），456.1 9（實(shí)測）.

化合物5n.淡黃色液體，收率79%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：8.06（d，J=8.3 Hz，1H），7.46～7.3 8（m，2H），6.1 3（m，1H），4.9 1～4.6 8（m，2H），3.8 9（m，1H），1.8 4（s，3H），1.2 9～1.6 2（m，21H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：205.6 ，168.5 ，154.8 ，134.0 ，126.7 ，122.1 ，79.3 ，72.3 ，60.6 ，49.2 ，33.9 ，28.1 ，24.1 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=440.1 8（計算），440.2 5（實(shí)測）.

化合物5o.白色固體，收率81%，m.p.76～78℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：4.82～4.58（m，2H），4.14（m，1H），3.37（m，1H），2.31（s，3H），1.65～1.4 9（m，2H），1.4 9～1.2 0（m，23H），0.9 6～0.7 5（m，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：203.8 ，154.0 ，77.8 ，70.7 ，57.4 ，48.4 ，35.5 ，30.4 ，27.4 ，22.8 ，18.4 . LCMS：[M+Na]+，m/z=416.2 2（計算），416.2 5（實(shí)測）.

化合物5p.白色固體，收率79%，m.p.68～72℃.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：4.81～4.49（m，2H），4.06（m，1H），3.43～3.15（m，1H），2.24（s，3H），1.5 3（m，2H），1.3 5（s，9H），1.3 1～1.1 4（m，16H），0.8 1（t，J=6.5 Hz，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：202.5 ，154.1 4，77.9 ，70.3 ，57.3 ，48.3 ，33.0 ，30.7 ，27.4 ，22.9 ，21.2 ，12.8 .LC-MS：[M+Na]+，m/z=430.2 3（計算），430.2 6（實(shí)測）.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成β-氨基膦酸酯的反應(yīng)條件優(yōu)化在β-氨基膦酸酯衍生物的合成中，以二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯和茴香醛衍生的α-氨基砜的反應(yīng)作為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行初步優(yōu)化.首先，選用兩種常見的相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB和十八冠六醚（18-Crown-6）作為相轉(zhuǎn)移催化劑.TBAB作為相轉(zhuǎn)移催化劑時，收率優(yōu)于十八冠六醚.再以TBAB作為催化劑，對模板反應(yīng)進(jìn)行初步優(yōu)化，當(dāng)以相同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液分別作堿時，氫氧化鈉溶液表現(xiàn)較優(yōu).后續(xù)對氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)和用量進(jìn)行了篩選，當(dāng)氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%時，產(chǎn)率較優(yōu).對溶劑的量和反應(yīng)溫度進(jìn)行初步篩選，得出溫度為0℃，溶劑的用量為1.5 mL時產(chǎn)物收率最高.從表1的優(yōu)化結(jié)果可得知，該反應(yīng)當(dāng)以TBAB（x=20%）作為催化劑、25%的氫氧化鈉溶液做堿、1.5 mL甲苯作溶劑在0℃下反應(yīng)，催化產(chǎn)物的收率較高.

2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展在上述優(yōu)化反應(yīng)條件下對反應(yīng)底物進(jìn)行擴(kuò)展，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的底物適應(yīng)性.芳香醛和脂肪醛衍生的α-氨基砜均能與二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯發(fā)生反應(yīng)并且獲得較好的收率（表2，序號1～16）.當(dāng)α-氨基砜的苯環(huán)上沒有取代基或者連有給電子基團(tuán)（如CH3―，CH3O―）時，反應(yīng)速率較快，收率高（表2，序號1～6），且取代基的位置（2-位，4-位）對反應(yīng)速率沒有明顯影響.當(dāng)α-氨基砜的苯環(huán)上連有吸電子基團(tuán)（如F―，Cl―，Br―）時，反應(yīng)速率和收率也不受取代基的影響（表2，序號7～10），甚至當(dāng)苯環(huán)上連有強(qiáng)吸電子的基團(tuán)硝基時，也能獲得78%的收率（表2，序號11）.當(dāng)α-氨基砜的苯環(huán)部分變成萘環(huán)時，由于空間位阻原因，收率較低（表2，序號12）；當(dāng)α-氨基砜的芳香環(huán)換為五元雜環(huán)（呋喃、噻吩）時，反應(yīng)速率略有提高，β-氨基膦酸酯衍生物收率也能達(dá)到80%（表2，序號13～14）. 由脂肪醛衍生的α-氨基砜也能順利的和二異丙基（2-氧代丙基）膦酸酯發(fā)生反應(yīng)，獲得較好的收率（表2，e序號15～16）.

3 結(jié)論

綜上所述，本文研究了TBAB催化的（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與α-氨基砜的Mannich反應(yīng).通過條件篩選，確定了0℃下，以TBAB為催化劑，甲苯為反應(yīng)溶劑和25% NaOH水溶液為堿的最佳反應(yīng)條件.（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與芳香醛和脂肪醛衍生的α-氨基砜均能順利發(fā)生Mannich反應(yīng)，β-氨基膦酸酯的收率最高可達(dá)88%.（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與Ohira-Bestmann試劑相比較，具有合成簡便，價格低廉的優(yōu)點(diǎn).該β-氨基膦酸酯合成方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便，底物適應(yīng)性廣泛.通過（2-氧代丙基）膦酸二異丙酯與α-氨基砜的Mannich反應(yīng)，提供了一條便捷的制備β-氨基膦酸酯衍生物的途徑.

表1 合成β-氨基膦酸酯反應(yīng)條件的優(yōu)化Tab.1 Optimization of reaction conditions for β-aminophosphonate synthesis

表2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展aTab.2 Reaction substrate expansiona