韓 喻，扈瑩瑩，賀菁蕾，王 輝，陳 倩，秦立剛,*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030）

晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是由還原糖中的羰基與蛋白質(zhì)、脂類和核酸中的游離氨基結(jié)合而引發(fā)的一系列化學(xué)反應(yīng)的最終產(chǎn)物[1]。 人體內(nèi)AGEs的來源主要包括內(nèi)源性產(chǎn)生和外源性攝入，外源性AGEs通過煙草或食品等攝入產(chǎn)生。體內(nèi)AGEs的積累過多可能會(huì)促進(jìn)人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起神經(jīng) 細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致多種疾病，如神經(jīng)退行性疾病、炎癥反應(yīng)，以及腎臟、心血管疾病和糖尿病，甚至癌癥[2-3]。 近年來研究主要集中在各種植物提取物對(duì)AGEs活性的抑制、影響因素和作用機(jī)理上，但鮮有關(guān)于此方面的 綜述。本文對(duì)AGEs的來源、形成機(jī)理和對(duì)人體的致病性等方面進(jìn)行介紹，并概述了植物提取物對(duì)AGEs的抑制機(jī)理及其研究進(jìn)展，旨在為控制食品加工過程中產(chǎn)生的AGEs提供理論依據(jù)。

1 AGEs的概述

1.1 AGEs的結(jié)構(gòu)與特性

AGEs是由葡萄糖或其他還原糖（如戊糖、木糖和核糖等）與蛋白質(zhì)、核酸或脂質(zhì)中的游離氨基進(jìn)行反應(yīng)而形成的一類糖基化產(chǎn)物[4-5]。此概念最初由Brownlee等[6]于1984年提出，用來描述生物體內(nèi)美拉德反應(yīng)晚期階段所形成的褐色、發(fā)熒光并具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的一類物質(zhì)。根據(jù)是否具有熒光特性和是否與蛋白質(zhì)存在交聯(lián)結(jié)構(gòu)來對(duì)AGEs進(jìn)行分類[7]，可分為具有熒光特性且互相交聯(lián)的AGEs、不具有熒光特性但互相交聯(lián)的AGEs以及既不具有熒光特性也不存在結(jié)構(gòu)交聯(lián)的AGEs。AGEs的熒光特性被廣泛應(yīng)用于AGEs檢測技術(shù)中[8]，其中AGEs的檢測方法主要為色譜法和酶聯(lián)免疫法，不具有熒光特性的AGEs（如羧甲基賴氨酸（N?-(carboxymethyl)-lysine，CML））在使用高效液相色譜熒光檢測法、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法等色譜分析技術(shù)之前需要先利用鄰苯二甲醛進(jìn)行樣品衍生化處理[2,9-10]。AGEs能夠與蛋白質(zhì)進(jìn)行分子間的共價(jià)交聯(lián)，AGEs及其蛋白加成產(chǎn)物一旦形成，其結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定且不可逆性較強(qiáng)，很難降解[4,11-12]。

1.2 AGEs的來源

AGEs的來源主要分為內(nèi)源性產(chǎn)生和外源性攝入，其中外源攝入主要來自食物，被稱作食物源晚期糖基化終產(chǎn)物（dietary advanced glycation end products，dAGEs）[13]。 dAGEs的攝入是人體AGEs的主要來源，從定量的角度來看，dAGEs對(duì)人體內(nèi)AGEs總量的貢獻(xiàn)比葡萄糖代謝異?；蛑|(zhì)過氧化引起的內(nèi)源性AGEs貢獻(xiàn)大[14]。從組成、結(jié)構(gòu)和功能方面來看，dAGEs與內(nèi)源性AGEs幾乎沒有區(qū)別[15-16]，但是二者在人體內(nèi)的存在狀態(tài)有較大的差異。dAGEs經(jīng)過人體吸收后主要以游離或與短肽結(jié)合的形式存在于體內(nèi)，而本身存在于體內(nèi)的內(nèi)源性AGEs則主要以與人體內(nèi)蛋白組織穩(wěn)定結(jié)合的形式存在[17]。dAGEs主要來自于動(dòng)物源食物，Uribarri等[18]檢測了549 種食品中的dAGEs，并發(fā)現(xiàn)動(dòng)物源食品中的dAGEs含量最高，其中牛肉和奶酪中的dAGEs含量最高，其次是家禽、豬肉、魚和雞蛋。雖然油脂類食品含有更多的dAGEs，若考慮其總攝入量的貢獻(xiàn)度，油脂類食品則低于動(dòng)物源食品，其次是碳水化合物食品和谷物、豆類、蔬菜、水果等植物源食品。此外，除未經(jīng)烹調(diào)的動(dòng)物源食物中自然存在的AGEs，烹調(diào)方式也會(huì)促使這些食物形成新的AGEs。Goldberg等[19]發(fā)現(xiàn)烹調(diào)方式對(duì)于AGEs的變化影響為油炸＞ 燒烤＞烘焙＞蒸煮。評(píng)估AGEs每日健康攝入量對(duì)日常膳食的安排來說有著指導(dǎo)性意義，其中Delgado-Andrade等[20]建議CML的人均日攝入量應(yīng)為34～252 μg/kg。 此外，除了直接攝入食物中的AGEs，高糖的攝入 也會(huì)促進(jìn)體內(nèi)AGEs的生成（圖1）。在人體內(nèi)葡萄糖過量的情況下，其會(huì)在醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶的連續(xù)作用下通過多元醇途徑轉(zhuǎn)化為果糖。葡萄糖代謝途徑將會(huì)導(dǎo)致組織中的果糖水平和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide hydrate，NADH）與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的比值升高，從而導(dǎo)致甘油醛-3-磷 酸（glyceraldehyde-3-phosphate，GAP）和3,4-二羥基苯乙酮（3,4-dihydroxyace tophenone，DHAP）的積累，其中GAP和DHAP分別為二羰基化合物乙二醛（glyoxal，GO）和丙酮醛（methylglyoxal，MGO）的前體[21]。

2 AGEs的形成途徑

AGEs是由葡萄糖、醛類或其他糖衍生物和蛋白質(zhì)、核苷酸或脂質(zhì)在人體內(nèi)發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)而產(chǎn)生的。其中AGEs的形成途徑[11,22-23]如圖2所示，包括：1）Amadori重排產(chǎn)物（Amadori rearrangement products，ARPs）非氧化裂解；2）席夫堿氧化裂解（Namiki途徑）；3）葡萄糖自氧化（Wolff途徑）；4）糖酵解途徑；5）多元醇途徑；6）酮體和蘇氨酸代謝；7）脂質(zhì)過氧化（丙酮醇途徑）。

圖 2 AGEs的形成途徑[14]Fig. 2 Generation pathways of AGEs[14]

內(nèi)源性AGEs和外源性AGEs均以美拉德反應(yīng)為主要形成途徑，主要包括以下3 個(gè)步驟。首先，還原糖的羰基與氨基酸發(fā)生非酶褐變，生成一種不穩(wěn)定的產(chǎn)物，稱為席夫堿[15]，這一步反應(yīng)的方向取決于葡萄糖濃度，當(dāng)反應(yīng)過程中葡萄糖濃度降低時(shí)，該反應(yīng)變?yōu)榭赡娣磻?yīng)[24]。 席夫堿有兩個(gè)反應(yīng)途徑，它可以水解生成糖和氨基酸，也可以經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)和進(jìn)一步的Amadori重排形成更穩(wěn)定的化合物，稱為ARPs[25]，在生理和非氧化條件下，90%的ARPs能與反應(yīng)中的起始底物還原糖和氨基酸發(fā)生可逆反應(yīng)[14]。最后，ARPs可以通過氧化型或非氧化型裂解兩種不同的方式來產(chǎn)生AGEs。ARPs通過氧化型裂解所產(chǎn)生的中間體在自氧化和進(jìn)一步重排后會(huì)生成AGEs，以這種形式產(chǎn)生的AGEs主要是CML。CML正是目前AGEs研究的主要標(biāo)志物，可通過ARPs非氧化裂解、Namiki途徑、Wolff途徑和丙酮醇途徑等途徑生成[26-27]。ARPs通過非氧化裂解產(chǎn)生3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxyglucosane，3-DG），它可與氨基酸發(fā)生反應(yīng)并形成CML或一些AGEs交聯(lián)物，如吡咯素、戊糖素或咪唑酮[28-29]。除了美拉德反應(yīng)直接生成AGEs，乙醛、3-DG、GO和MGO等二羰基化合物作為中間體也可以進(jìn)一步生成AGEs[30]。

此外，二羰基化合物也可以通過葡萄糖自氧化、糖酵解途徑、多元醇途徑、酮體和蘇氨酸的代謝以及脂質(zhì)過氧化等途徑來生成，最終生成AGEs[31]。其中，席夫堿可以通過Namiki途徑來生成α-二羰基化合物，而葡萄糖在金屬離子的催化下通過Wolff途徑也能生成α-二羰基化合物。此外，糖酵解中間體（如6-磷酸果糖、6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛和磷酸二羥基丙酮）、多元醇途徑中間產(chǎn)物（如6-磷酸果糖）、酮體和蘇氨酸代謝的中間產(chǎn)物（如丙酮）和脂質(zhì)過氧化的反應(yīng)產(chǎn)物（如MGO）等代謝產(chǎn)物也參與了α-二羰基化合物的生成[32-33]。

各形成途徑也存在一定的相關(guān)性，如脂質(zhì)過氧化反應(yīng)與美拉德反應(yīng)，其生成的產(chǎn)物可以影響另一個(gè)反應(yīng)的進(jìn)程[34]。美拉德反應(yīng)產(chǎn)物會(huì)抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的進(jìn)行，但由于脂質(zhì)過氧化與美拉德反應(yīng)有共同的中間產(chǎn)物和中間反應(yīng)途徑，其在一定程度上可以促進(jìn)美拉德反應(yīng)[35]。 韓立鵬[36]通過建立賴氨酸+GO模擬體系，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可以促進(jìn)Wolff途徑和Namiki途徑的發(fā)生，使兩條途徑中產(chǎn)生的GO向CML轉(zhuǎn)化。馬月等[37]通過測定蛋白棒在貯藏過程中色差、還原糖含量、過氧化值等變化，發(fā)現(xiàn)美拉德反應(yīng)對(duì)脂質(zhì)過氧化存在明顯的抑制作用。

3 AGEs的致病途徑

通常而言，AGEs的生物學(xué)效應(yīng)由兩種不同的途徑產(chǎn)生：一種途徑獨(dú)立于受體，由AGEs直接誘導(dǎo)體內(nèi)蛋白質(zhì)的 結(jié)構(gòu)變化或交聯(lián)作用而產(chǎn)生；另一種由AGEs與糖基化終產(chǎn)物受體或細(xì)胞表面受體相互結(jié)合而產(chǎn)生。根據(jù)目前的研究，AGEs誘導(dǎo)疾病的途徑（圖3[38]）主要有：1）細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化；2）與細(xì)胞表面受體的結(jié)合；3）警報(bào)蛋白信號(hào)的誘導(dǎo)；4）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；5）細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的修飾。

圖 3 AGEs的致病途徑[38]Fig. 3 Pathogenical pathways of AGEs[38]

AGEs可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，即由α-螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)棣?折疊結(jié)構(gòu)，從而損害細(xì)胞功能[39]。其主要通過氧化磷酸化和脂肪酸氧化這兩個(gè)途徑來修飾蛋白質(zhì)，最終引起一系列疾病的發(fā)生，包括癌癥、炎癥和自身免疫性疾病，如肝纖維化、肝硬化、胃癌、大腸癌和肝癌等[40-41]。膠原蛋白是一種半衰期較長的蛋白質(zhì)，在體內(nèi)極易發(fā)生糖基化，這種蛋白質(zhì)的修飾可能在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮主要作用[42]。

AGEs也可以通過與細(xì)胞受體的結(jié)合來引發(fā)一系列疾病，目前已鑒定出來的AGEs受體有AGE-R1、AGE-R2、AGE-R3、清道夫受體ScR-II、清道夫受體CD-36和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE），其中RAGE是AGEs最為常見的特異性受體[43]。當(dāng)AGEs與RAGE結(jié)合后，一些細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路將會(huì)被激活，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、MAPK、PI3K和JAK/STAT信號(hào)通路，而它們將會(huì)誘導(dǎo)與應(yīng)激和炎癥相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子AP-1、NF-κB和STAT3的表達(dá)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血管內(nèi)皮生長因子、血管細(xì)胞黏附分子、內(nèi)皮素-1、E-選擇素、金屬蛋白酶和炎性細(xì)胞因子的基因表達(dá)，最終導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激甚至衰老、慢性疾病和癌癥的發(fā)生[14,44]。

與AGEs的多種受體相對(duì)應(yīng)，RAGE也具有多種配體，包括高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）、巨噬細(xì)胞1抗原、S-100蛋白、β-淀粉樣蛋白、β-片狀纖維和脂多糖[41]。其中，HMGB1是所有經(jīng)歷非程序性死亡細(xì)胞釋放出的一種關(guān)鍵警報(bào)蛋白，它可以與RAGE結(jié)合，從而促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，但AGEs/RAGE信號(hào)軸會(huì)抑制激活T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向淋巴結(jié)遷移來應(yīng)對(duì)抗原警報(bào)信號(hào)的傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)與炎癥相關(guān)的過敏反應(yīng)[45]。曾真等[46]研究發(fā)現(xiàn)，AGEs通過與RAGE的結(jié)合可以促進(jìn)人卵巢顆粒細(xì)胞分泌HMGB1，從而引起慢性炎癥狀態(tài)并促進(jìn)顆粒細(xì)胞的凋亡。

AGEs也可以通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與蛋白合成和折疊、鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)以及脂質(zhì)合成的重要細(xì)胞器。大量未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白的堆積將導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種在沒有線粒體參與的情況下誘發(fā)細(xì)胞凋亡的替代機(jī)制。AGEs可經(jīng)由RAGE介導(dǎo)激活氧化應(yīng)激反應(yīng)并進(jìn)一步啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[47]，其中錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的聚集將會(huì)破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡。雖然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有一定調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的功能，但是長期的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生，包括胰島素抵抗、異位脂肪沉積、炎癥、細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)等[48]。

AGEs也可以通過與ECM分子之間形成交聯(lián)，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生[43]。ECM是由動(dòng)物細(xì)胞合成的存在于細(xì)胞外的一些多糖、蛋白質(zhì)或蛋白聚糖等物質(zhì)。彈性蛋白、膠原蛋白和層黏連蛋白等長壽命結(jié)構(gòu)蛋白可以作為AGEs的靶點(diǎn)與AGEs相結(jié)合，從而使ECM的硬度增加和彈性降低，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和腎小球硬化等疾病的發(fā)生[49]。

4 植物提取物對(duì)AGEs的抑制機(jī)理及具有抑制作用的 常見植物提取物

4.1 植物提取物對(duì)AGEs抑制機(jī)理

AGEs抑制劑主要分為合成和天然兩大類。合成抑制劑如氨基胍、奎寧、噻唑烷二酮類和二甲雙胍等，其雖有抑制AGEs的作用，但這些物質(zhì)仍存在許多副作用和安全隱患，如導(dǎo)致肝功能減弱、貧血、嘔吐、胃腸道疾病、腹瀉、頭暈、頭痛流感和狼瘡樣癥狀以及與抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)的血管炎[50]。植物提取物屬于天然抑制劑，現(xiàn)已被證實(shí)具有抑制AGEs的作用，且具有比合成抑制劑更強(qiáng)的抑制能力，將是合成抑制劑的最佳替代品。

由于植物提取物結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，加之其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的階段也不盡相同，因此，植物提取物對(duì)AGEs的抑制機(jī)理較復(fù)雜，尚未明確。但是，目前關(guān)于植物提取物對(duì)AGEs的潛在抑制作用方式及潛在作用位點(diǎn)[51]（圖4）主要包括以下幾種：1）競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)；2）金屬螯合；3）清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）；4）捕獲二羰基化合物；5）降低血糖水平； 6）改善胰島素抵抗；7）降血脂；8）醛糖還原酶抑制劑；9）減少AGEs交聯(lián)；10）抑制RAGE表達(dá)；11）保護(hù)乙二醛酶解毒系統(tǒng)。

圖 4 植物提取物抑制AGEs的潛在位點(diǎn)[51]Fig. 4 Potential inhibition of AGEs by plant extracts[51]

目前研究表明，植物提取物在體內(nèi)體外對(duì)于AGEs均具有一定的抑制作用，其中對(duì)于植物提取物的體外抑制途徑主要是基于美拉德反應(yīng)和自身抗氧化能力[15]。植物提取物可以通過競爭性結(jié)合蛋白質(zhì)、捕獲羰基化合物、金屬離子螯合和清除ROS等重要途徑來抑制AGEs的形成。植物提取物，特別是兒茶素、槲皮素、蘆丁等多酚類化合物，可以通過與羰基化合物結(jié)合來抑制AGEs的生成，其中捕獲MGO的主要活性位點(diǎn)是A環(huán)的4號(hào)位和6號(hào)位[52]。另外，植物提取物可依靠自身的羧基或羥基與金屬離子發(fā)生螯合作用，從而抑制Wolff途徑；也可利用自身的抗氧化活性，主要是利用結(jié)構(gòu)中的羥基來作為氫供體，從而有效清除ROS，最終抑制AGEs的形成[53]。

除了糖基化外，植物提取物對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)也具有一定的抑制作用。脂質(zhì)過氧化是由氫原子的去除或氧自由基的加入而引起的連鎖反應(yīng)，能夠使多不飽和脂肪酸發(fā)生氧化反應(yīng)[54]。植物提取物主要借助其側(cè)鏈上的烯羥基來發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用，烯羥基通過向過氧自由基提供H+來生成更穩(wěn)定的自由基，從而抑制脂質(zhì)過氧化過程中的鏈斷裂，最終抑制AGEs的產(chǎn)生[55-56]。

降低人體的血糖和血脂水平也是限制AGEs形成和積累的重要途徑。植物提取物主要通過提升胰島素活性、保護(hù)胰島β細(xì)胞和抑制α-葡萄糖苷酶活性來降低血糖水平。胰島素是人體內(nèi)關(guān)鍵的葡萄糖調(diào)節(jié)激素，植物提取物可通過促進(jìn)蛋白激酶B的磷酸化和減弱游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素信號(hào)抑制劑來提升胰島素活性[57]。由于胰島β細(xì)胞分泌胰島素，該細(xì)胞出現(xiàn)任何損傷都會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌不足，從而導(dǎo)致血液中葡萄糖的積累，故可以利用 植物提取物通過減少脂質(zhì)過氧化、增加胰島素分泌和支持抗氧化防御系統(tǒng)等途徑來保護(hù)胰島β細(xì)胞，并有助于改善胰島素抵抗[58-59]。α-淀粉酶或α-葡萄糖苷酶可以將多糖分解為葡萄糖，從而提高血液中的葡萄糖水平，最終導(dǎo)致AGEs含量的增加。植物提取物主要是通過范德華力和氫鍵與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，占據(jù)了α-葡萄糖苷酶的活性中心，使其構(gòu)象發(fā)生變化，最終抑制該酶的活性[60-61]。此外，植物提取物降低血脂的作用主要是通過上調(diào)解偶聯(lián)蛋白-2和激素敏感性脂肪酶以及下調(diào)核因子-纖溶酶原激活物抑制物-1來介導(dǎo)的[60]。

醛糖還原酶是多元醇途徑中的一種關(guān)鍵酶，在多元醇途徑中，葡萄糖轉(zhuǎn)化為果糖，而果糖更容易被轉(zhuǎn)化為α-二羰基化合物或AGEs；因此，抑制多元醇途徑也是減少AGEs形成的潛在方式。羧基是植物提取物中抑制醛糖還原酶活性的必需官能團(tuán)，一方面其通過離子鍵與輔酶上帶正電荷的煙酰胺環(huán)相互作用；另一方面其通過自身氫鍵與酶側(cè)鏈上的殘基相互作用，從而達(dá)到抑制醛糖還原酶活性，進(jìn)而抑制AGEs生成的作用62]。

由于AGEs易與RAGE結(jié)合從而引發(fā)各種疾病，故通過植物提取物來阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合和表達(dá)也是一種有效途徑，可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ活性來抑制RAGE的表達(dá)、激活去乙?；竵硪种芌AGE的轉(zhuǎn)錄，以及直接與RAGE結(jié)合從而阻斷其與配體的相互作用等方法來實(shí)現(xiàn)[63]。其中過氧化物酶體增殖物激活受體γ/血紅素氧合酶-1信號(hào)通路的激活能夠抑制HMGB1/RAGE通路，從而抑制RAGE的表達(dá)和炎癥反應(yīng)[64]。而去乙酰化酶能夠通過去乙?；疦F-κ亞單位RelA/p65中的賴氨酸310來抑制NF-κB信號(hào)通路，從而抑制RAGE基因的轉(zhuǎn)錄[65]。其中，AGE-RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終結(jié)果主要是氧化應(yīng)激的產(chǎn)生[66]，而植物提取物可以通過參與Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1-核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件（Kelch-like ECH-associated protein 1-nuclear factor erythroid 2 related factor 2-antioxidant response element，Keap1-Nrf2-ARE）、PI3K/蛋白激酶B （protein kinase B，AKT）、Wnt/β-連環(huán)蛋白通路和NF-κB等多種信號(hào)通路來發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激作用[67]，進(jìn)而抑制機(jī)體自身的細(xì)胞損傷和穩(wěn)態(tài)破壞，從而抑制氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的疾?。ㄈ缣悄虿〖捌洳l(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥）。

乙二醛酶系統(tǒng)是一種代謝途徑，存在于所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞和大多數(shù)微生物的細(xì)胞質(zhì)中，是由乙二醛酶I和乙二醛酶II，以及還原型谷胱甘肽作為輔助因子組成，可催化α-氧化醛轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的α-醇酸；因此，它可以保護(hù)細(xì)胞免受AGEs的損害[68]。乙二醛酶I能夠?qū)GO與谷胱甘肽一起催化成D-乳酰谷胱甘肽，并在乙二醛酶II的作用下轉(zhuǎn)化為無毒的D-乳酸鹽排出體外[69]。植物提取物尤其是 多酚類植物提取物可以通過其自身的抗氧化作用從而對(duì)乙二醛酶系統(tǒng)具有一定的保護(hù)功效，能夠使乙二醛酶在輻射條件下保持良好的活性[63,70]。

4.2 常見具有抑制AGEs作用的植物提取物

4.2.1 生物堿類植物提取物

生物堿可以通過抑制腸道對(duì)碳水化合物的吸收、抑制糖異生作用、促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、刺激胰島素分泌和防止氧化損傷等途徑而表現(xiàn)出抗糖化活性[71]。Selvaraj等[72]發(fā)現(xiàn)生物堿能夠結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體γ、蛋白酪氨酸磷酸酶和胰島素受體，并通過抑制糖異生作用，激活胰高血糖素樣肽和改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)作用。周琦[73]發(fā)現(xiàn)小檗堿屬三顆針甲醇提取物可以明顯增加腺苷酸活化蛋白激酶的活性，提高磷酸腺苷酸活化蛋白激酶的表達(dá)水平，從而促進(jìn)胰島素降低血糖，最終達(dá)到抑制AGEs的作用。

4.2.2 皂苷類植物提取物

皂苷類植物提取物主要有降血糖的作用，能夠通過修正胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)、促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、激活糖原合成、抑制糖異生作用和α-葡萄糖苷酶活性等途徑來降血糖，進(jìn)而減少體內(nèi)AGEs的生成[74]。Jin Zhaohui等[75]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可以降低糖尿病兔子體內(nèi)的果糖胺、糖化血清蛋白和糖化血紅蛋白等糖基化產(chǎn)物的含量，從而阻止它們經(jīng)過分子重排和交聯(lián)進(jìn)一步產(chǎn)生AGEs。 Motomura等[76]發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷可以通過與葡萄糖直接作用來抑制AGEs產(chǎn)生，而不同結(jié)構(gòu)的黃芪皂苷及其與葡萄糖的不同結(jié)合位點(diǎn)會(huì)影響對(duì)CML和戊糖苷的抑制效果。

4.2.3 多酚類植物提取物

多酚類提取物具有一定的抗糖化活性，主要通過清除ROS、捕獲二羰基化合物、激活體內(nèi)抗氧化劑和破壞蛋白質(zhì)的交聯(lián)而達(dá)到抑制ACEs的目的[51]。Harris等[77]采用熒光法和免疫組織化學(xué)法分別檢測了17 種黃酮類植物提取物，發(fā)現(xiàn)所有提取物都能降低AGEs的生成量，但抑制程度不同，其中大多數(shù)提取物抑制AGEs形成的半抑制濃度在0.4～38.6 μg/mL 之間。Justino等[78]發(fā)現(xiàn)酚酸類化合物可以通過捕獲前體（如1,2-二羰基）或與葡萄糖競爭性結(jié)合而抑制AGEs的形成。孫濤等[79]發(fā)現(xiàn)竹葉黃酮可以與糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基結(jié)合，從而抑制糖基化的反應(yīng)進(jìn)程，最終抑制dAGEs的產(chǎn)生。Grzegorczyk-Karolak等[80]發(fā)現(xiàn)黃芩和高山黃芩提取物在體外可以通過抑制白蛋白糖基化反應(yīng)來減少AGEs的生成。

4.2.4 維生素類植物提取物

維生素類植物提取物主要是通過抑制AGEs信號(hào)傳導(dǎo)、清除ROS、降血脂和提升胰島素的活性等途徑來抑制AGEs的生成和表達(dá)[81]。Ali等[82]發(fā)現(xiàn)番茄紅素對(duì)于糖基化進(jìn)程的抑制作用主要依賴于其抗氧化作用，表現(xiàn)為 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和葡萄糖自氧化反應(yīng)。鄭智楷[83]發(fā)現(xiàn)吡哆胺可能通過清除ROS、捕獲二羰基化合物和抑制ARPs的進(jìn)一步反應(yīng)等途徑來抑制人體內(nèi)AGEs的生成。

4.2.5 多糖類植物提取物

多糖、皂苷和多酚類植物提取物均具有降血糖、增加肝糖原含量、抑制α-葡萄糖苷酶活性以及改善胰島素抵抗的作用，此外，多糖類植物提取物還可以通過延緩葡萄糖吸收等途徑來調(diào)節(jié)血糖水平[84]。張麗梅[85]通過對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠血清的分析，發(fā)現(xiàn)紫山藥多糖具有阻止非酶糖基化反應(yīng)的功效，減少小鼠體內(nèi)AGEs的含量，進(jìn)而保護(hù)小鼠機(jī)體器官不受損傷。Rout等[86]發(fā)現(xiàn)石榴多糖對(duì)糖基化反應(yīng)的抑制不僅是由于其清除自由基的特性，還由于其參與了美拉德反應(yīng)中氨基或羰基的修飾，從而抑制了果糖胺的生成。

4.2.6 其他類植物提取物

Grassmann等[87]發(fā)現(xiàn)萜類化合物如二萜類、三萜類化合物都具有抑制醛糖還原酶活性的功能，從而能夠抑制AGEs的生成。Joglekar等[88]發(fā)現(xiàn)4-異丙基甲苯比氨基胍抑制戊糖素的效果更好，其主要是通過穩(wěn)定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而阻止糖基化反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致果胺糖或羰基化合物的含量降低?？凳滥玔89]發(fā)現(xiàn)蘆薈中的蒽醌類植物提取物對(duì)于AGEs的抑制作用主要依靠其自身的抗氧化活性和酚羥基結(jié)構(gòu)。Liu Weixi等[90]發(fā)現(xiàn)蒽醌類植物提取物也可以通過維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來抑制MGO和GO誘導(dǎo)血清蛋白的糖基化反應(yīng)。

5 結(jié) 語

綜上所述，外源AGEs的攝入和內(nèi)源AGEs的生成容易促使細(xì)胞中的AGEs超越其臨界水平，并通過促進(jìn)蛋白質(zhì)的糖基化、與RAGE的結(jié)合和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)等多種途徑導(dǎo)致疾病的發(fā)生。AGEs抑制劑，尤其是植物提取物，可通過清除自由基、螯合金屬離子、降血糖血脂等途徑來抑制體內(nèi)或體外產(chǎn)生的AGEs。因此，植物提取物具有作為食品添加劑或治療疾病的新型藥物的潛力。若利用天然植物提取物來進(jìn)行一系列藥物研究，則必須掌握其具體的作用機(jī)理，而目前植物提取物抑制AGEs的作用機(jī)理尚不明確。因此，為了減少人體內(nèi)的AGEs含量并最終降低AGEs誘導(dǎo)的相關(guān)疾病的發(fā)生率，今后的研究可圍繞外源性和內(nèi)源性AGEs兩方面展開：在外源性AGEs方面，可以通過酶聯(lián)免疫吸附法和色譜法等諸多檢測方法來估算常見食品中的AGEs的含量，研究食品組分和加工條件對(duì)AGEs生成動(dòng)力學(xué)、生成路徑的影響，并進(jìn)一步研究外源性AGEs的生物可利用度和其在體內(nèi)的代謝途徑，同時(shí)研究植物提取物在食品中的抑制機(jī)理；在內(nèi)源性AGEs方面，可以進(jìn)一步研究不同AGEs在體內(nèi)的 吸收、循環(huán)和致病機(jī)理，并通過進(jìn)一步分析植物提取物的結(jié)構(gòu)和進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，來研究植物提取物在人體內(nèi)抑制AGEs的機(jī)理，以期將植物提取物更好地應(yīng)用于食品和藥物領(lǐng)域。