王聰，袁榕澳，李川

（四川大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，成都610065）

1 背景

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理體現(xiàn)為進(jìn)行性腦細(xì)胞死亡和腦體積縮小[1]，目前尚無有效的治療方法。一旦患病，無法逆轉(zhuǎn)。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）是介于正常對(duì)照組（CN）和AD 之間的一種中間狀態(tài)，患者存在輕度認(rèn)知功能減退，但日常能力沒有受到明顯影響。常常有大量的患者在這個(gè)階段接受一定的干預(yù)措施，避免發(fā)展成為不可逆的老年癡呆（AD）。因此對(duì)于AD 和MCI 的及時(shí)準(zhǔn)確的診斷具有重要的意義。

目前大量阿爾茨海默病的診斷依賴醫(yī)師的主觀診斷，醫(yī)師通過與患者的交談?dòng)^察等填寫一些評(píng)估量表，這個(gè)過程耗費(fèi)大量的精力與時(shí)間，而且與醫(yī)師的狀態(tài)和專業(yè)能力具有較大關(guān)聯(lián)程度。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)目前已廣泛用于AD 和MCI 的生物標(biāo)志物的尋找，如磁共振成像（MRI）可以掃描人腦圖像[2]，以便跟蹤大腦結(jié)構(gòu)的變化以及AD 病理學(xué)中神經(jīng)變性方面不可避免的萎縮[3]。因此有大量的研究基于患者的MRI 圖像，使用機(jī)器學(xué)習(xí)等算法對(duì)患者腦圖像進(jìn)行診斷識(shí)別，然而傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的輸入數(shù)據(jù)常常是需要人為地提取MRI 圖像特征，以此減小特征的維度來適應(yīng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法的訓(xùn)練擬合。而目前深度學(xué)習(xí)在圖像識(shí)別領(lǐng)域上的成功，給AD 圖像等診斷帶來有前景的希望。

本文采用患者的全腦MRI 圖像，進(jìn)行一定的預(yù)處理后，設(shè)計(jì)一個(gè)3D 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[4]架構(gòu)來對(duì)患者進(jìn)行診斷。在兩個(gè)分類實(shí)驗(yàn)AD vs.CN 和AD vs.MCI 上獲得了較高的識(shí)別準(zhǔn)確率。有望成為AD 與MCI 自動(dòng)診斷的有力輔助工具。

2 數(shù)據(jù)與預(yù)處理

2.1 數(shù)據(jù)集

本文中使用的數(shù)據(jù)全部來自阿爾茨海默氏癥神經(jīng)影像計(jì)劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫(kù)（adni.loni.usc.edu）。ADNI 研究人員收集、驗(yàn)證和利用數(shù)據(jù)，包括MRI 和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）圖像、遺傳學(xué)、認(rèn)知測(cè)試、腦脊液和血液生物標(biāo)記物作為疾病的預(yù)測(cè)因子。在這里，我們傾向于使用非侵入性和廣泛可用的數(shù)據(jù)來作為我們預(yù)測(cè)模型的輸入，因此選擇了ADNI 參與者的T1 加權(quán)MRI 圖像。圖像采集系統(tǒng)為GE-Medical Systems，掃描儀的磁場(chǎng)強(qiáng)度為3T?？紤]到被試者的縱向檢查數(shù)據(jù)同樣具有AD 和MCI 患者的有效和有用的信息。因此，對(duì)46 例AD 患者、121 例MRI 患者和58 例正常人（CN）進(jìn)行縱向時(shí)間點(diǎn)采集，分別獲得148 例、500例、233 例MRI 圖像樣本。

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

由于原始三維圖像的高維性和相對(duì)稀疏的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，使得深度學(xué)習(xí)算法難以訓(xùn)練和收斂。因此需要對(duì)所有的圖像進(jìn)行預(yù)處理，以便將樣本的所有腦圖像統(tǒng)一到一個(gè)坐標(biāo)空間中，篩除掉多余的部分，如頭骨、眼球、小腦等。在這里，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)嚴(yán)格的圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理流水線，如圖1 所示。

MRI 預(yù)處理：

（1）使用MRIcron 軟件將數(shù)字成像和醫(yī)學(xué)通信（DICOM）格式的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為神經(jīng)成像信息技術(shù)倡議（NIfTI）格式，從而生成重定向的圖像。

（2）使用大腦提取算法（BET）進(jìn)行大腦提取。

（3）將大腦圖像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）大腦模板MNI152_T1_1mm_brain。

（4）去除小腦部位體素。

（5）去除多余黑色體素塊，進(jìn)一步減少維度。

經(jīng)過以上預(yù)處理后，所有MRI 圖像具有相同的140×180×150 體素分辨率。以上所有步驟通過使用MRIcron 與FSL 軟件庫(kù)完成的[5]。

圖1 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理步驟

3 模型構(gòu)建

傳統(tǒng)手工設(shè)計(jì)的圖像特征往往會(huì)損失大量可用的信息，例如較多的研究?jī)H僅基于大腦圖像中某些感興趣區(qū)域，如海馬體、顳葉、扣帶回等區(qū)域，拋棄了大量其他腦部信息。因此診斷結(jié)果的好壞往往取決于手工選擇特征的優(yōu)劣。而目前深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在圖像領(lǐng)域上的應(yīng)用使得識(shí)別等結(jié)果大大提升，優(yōu)點(diǎn)在于無需人為地去提取特征，建立多層卷積模型，直接輸入原始圖像像素，由網(wǎng)絡(luò)逐層自動(dòng)學(xué)習(xí)最優(yōu)特征。

目前大多數(shù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)都是二維卷積結(jié)構(gòu)，僅僅用于提取圖像的二維平面特征，在大多數(shù)的圖像任務(wù)中已經(jīng)完全足夠了，但MRI 腦圖像為三維圖像，若采用二維卷積，則只能針對(duì)某個(gè)切片來進(jìn)行識(shí)別。因此基于以上特點(diǎn)，為了保留三維空間的特征，我們?cè)O(shè)計(jì)了適合三維圖像的三維卷積結(jié)構(gòu)，不僅提取圖像的平面特征，還提取三維空間的立體特征。

3.1 3D卷積塊

3D 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同2D 卷積類似，都是逐層提取圖像特征，每層減小特征圖的尺寸的同時(shí)，增加特征圖的個(gè)數(shù)，以此避免信息的損失，而特征也從像素特征轉(zhuǎn)化為語義特征，像素特征往往人眼還能分辨，但語義特征就相對(duì)更加地抽象。將低層像素特征轉(zhuǎn)化到高層語義特征的過程極大減少了特征的維度，然后使用分類器對(duì)其語義特征分類。因此卷積層的結(jié)構(gòu)極大影響了特征提取的好壞，我們?cè)O(shè)計(jì)針對(duì)三維圖像的特征提取卷積塊作為單元，如圖2。它由三個(gè)操作組成：3D 卷積、批量正則化、ReLU 激活函數(shù)

圖2 3D卷積塊，K表示該層的卷積核個(gè)數(shù)

3.2 網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)

我們的CNN 網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)如圖3 所示。MRI 的輸入大小均為140×180×150，然后通過3D 卷積塊組成的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)實(shí)現(xiàn)特征提取。特征提取網(wǎng)絡(luò)由三個(gè)卷積塊串聯(lián)而成，最終輸出高層特征圖。將MRI 特征圖展平后作為全連接層的輸入，全連接神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有一個(gè)隱藏層，結(jié)點(diǎn)數(shù)為100，最后用sigmoid 函數(shù)作為輸出層分類。

圖3 基于3D卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

在我們的實(shí)現(xiàn)中，所有卷積核的大小為3×3×3，步長(zhǎng)為2×2×2，padding 為SAME，三個(gè)卷積層的卷積核數(shù)分別設(shè)置為16、32、64。所有池層的大小設(shè)置為3×3×3，步長(zhǎng)大小為2×2×2。全連接層節(jié)點(diǎn)數(shù)分別為100、2。所有層均采用ReLu 函數(shù)作為非線性激活函數(shù)。

3.3 網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)

在深度學(xué)習(xí)算法的參數(shù)學(xué)習(xí)中，通常使用反向傳播（BP）算法，這是一種適合于多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)算法，建立在梯度下降法的基礎(chǔ)上。BP 算法的學(xué)習(xí)過程由正向傳播過程和反向傳播過程組成。在正向傳播過程中，輸入信息通過輸入層經(jīng)中間卷積層，逐層計(jì)算并傳向輸出層。如果在輸出層得不到期望的輸出值，則計(jì)算輸出與標(biāo)簽的某種誤差作為目標(biāo)函數(shù)，在分類問題中，常常使用交叉熵?fù)p失函數(shù)作為目標(biāo)函數(shù)，在反向傳播時(shí)，需要逐層求出目標(biāo)函數(shù)對(duì)鄰近層的梯度，計(jì)算出每層的誤差，最后更新權(quán)重。

4 實(shí)驗(yàn)與評(píng)估

4.1 實(shí)驗(yàn)配置

由于數(shù)據(jù)量相對(duì)較少，為了避免隨機(jī)因素對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響，訓(xùn)練和測(cè)試過程采用5 倍交叉驗(yàn)證。并且為了保證每份數(shù)據(jù)集中的各類別的樣本數(shù)量具有相同的分布比例，我們采用分層抽樣。所提出的算法是用Google 的開源TensorFlow 框架實(shí)現(xiàn)的，TensorFlow框架也是世界上使用最廣泛的用于深度學(xué)習(xí)的開源框架。所有的計(jì)算都是在一臺(tái)裝有GPU NVIDIA GTX1080 的服務(wù)器上進(jìn)行的。三維卷積核和全連接權(quán)值參數(shù)用截?cái)嗾龖B(tài)分布隨機(jī)數(shù)初始化，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.1。Adam 優(yōu)化算法[6]用于最小化交叉熵?fù)p失。學(xué)習(xí)率為0.001，batchsize 大小為16，迭代次數(shù)為300。

4.2 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

為了比較和評(píng)估分類器的性能，每次計(jì)算出測(cè)試集樣本的混淆矩陣，如圖4，混淆矩陣表示了樣本的分類結(jié)果和實(shí)際測(cè)得值之間的誤差。通過混淆矩陣可以計(jì)算各種評(píng)估指標(biāo)，如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域由于正負(fù)樣本數(shù)量分布不均而常用的準(zhǔn)確率（ACC）、靈敏度（SEN）、特異性（SPE）等指標(biāo)。靈敏度即實(shí)際正類而被預(yù)測(cè)為正類的概率，特異度即實(shí)際負(fù)類而被預(yù)測(cè)為負(fù)類的概率。所以靈敏度高可認(rèn)為漏診率低，特異性高可認(rèn)為誤診率低，理想情況是希望兩者都很高。

圖4

5 結(jié)果與討論

我們一共進(jìn)行了兩個(gè)分類實(shí)驗(yàn)，分別為AD vs.CN和AD vs.MCI，結(jié)果匯總?cè)绫?。AD 與CN 的分類平均準(zhǔn)確率達(dá)到95%，標(biāo)準(zhǔn)差也在3%以內(nèi)，說明我們構(gòu)建的模型有效的分類。而AD 與MCI 的平均準(zhǔn)確率為85%，這個(gè)任務(wù)稍低的原因在于，MCI 作為CN 與AD的過渡狀態(tài)，在大腦組織變化上已經(jīng)有了很大的區(qū)分，因此相對(duì)來說更難將其分開。

表1 提出的CNN 模型對(duì)AD vs.CN 和AD vs.MCI 分類的預(yù)測(cè)結(jié)果

通過繪制模型五倍交叉驗(yàn)證的ROC 曲線，顯示于圖5，計(jì)算得到AUC 分別達(dá)到0.983 和0.966，ROC 曲線有一個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)就是，當(dāng)正負(fù)樣本的分布發(fā)生變化時(shí)，其形狀能夠基本保持不變，而P-R 曲線的形狀一般會(huì)發(fā)生劇烈的變化，因此該評(píng)估指標(biāo)能降低不同測(cè)試集帶來的干擾，更加客觀地衡量模型本身的性能。

圖5

6 結(jié)語

通過構(gòu)建適合三維腦圖像數(shù)據(jù)的3D 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)AD 與CN，AD 與MCI 兩個(gè)分類任務(wù)均有不錯(cuò)的診斷性能，經(jīng)過五倍交叉驗(yàn)證，AD vs CN 模型的平均準(zhǔn)確率達(dá)到96.8%，模型AUC 值達(dá)到0.983。對(duì)于AD vs MCI 這個(gè)相對(duì)較難的分類，使用同樣的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)仍然有較高的準(zhǔn)確率94.7%，AUC 值為0.966。說明該3D 卷積結(jié)構(gòu)具有較好的特征提取能力，有望成為AD、MCI 的自動(dòng)診斷工具。