王久香 朱深銀▲ 程慶豐

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010

肌少癥是指隨著年齡的增長，以肌肉質(zhì)量降低、肌力下降和肌肉功能減退為特征的臨床綜合征[1]。有研究顯示[2]，在糖尿病患者中，60 歲以上2 型糖尿病患者發(fā)生肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病患者，糖尿病患者肌肉衰減加速與多種因素相關(guān)，包括胰島素抵抗、炎癥、晚期糖基化終產(chǎn)物積累和氧化應(yīng)激增加等，這些因素會(huì)通過影響蛋白質(zhì)代謝、血管和線粒體功能障礙以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降[3-4]，骨骼肌質(zhì)量下降后又會(huì)引起局部炎癥、胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)[5-6]。因此，近年來，越來越多的研究認(rèn)為糖尿病與肌少癥雙向相關(guān)、相互影響[7-8]。另外，2 型糖尿病患者一些常用治療藥物也可能影響肌少癥的發(fā)生。有研究報(bào)道環(huán)氧合酶 （COX） 抑制劑可能通過抑制COX 酶使骨骼肌在基礎(chǔ)或應(yīng)激狀態(tài)下的前列腺素E2（PGE2）生成減少，減輕骨骼肌炎癥，進(jìn)而延緩肌少癥的進(jìn)程[9]。阿司匹林是不可逆的COX 抑制劑，通過共價(jià)修飾作用使COX 乙?；?，導(dǎo)致COX 失活，發(fā)揮長效的抗炎、抗血小板等作用，常用于2 型糖尿病患者合并心腦血管病變進(jìn)行抗血栓二級(jí)預(yù)防。然而國內(nèi)外關(guān)于2 型糖尿病患者阿司匹林使用是否與肌少癥發(fā)生相關(guān)的研究甚少，且大多數(shù)研究為直接分析比較，并未考慮混雜效應(yīng)，目前2 型糖尿病患者肌少癥高發(fā)病率與阿司匹林用藥是否存在相關(guān)性尚不明確。

因此，本研究以2 型糖尿病患者為研究對(duì)象，采用流行病學(xué)橫斷面研究方法，通過傾向性評(píng)分匹配，探討2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林是否與肌少癥存在相關(guān)性，為進(jìn)一步明確2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥發(fā)生是否存在因果關(guān)系的臨床研究提供科學(xué)依據(jù)和線索，為2 型糖尿病患者規(guī)避藥源性肌少癥的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面調(diào)查方法，2013年6月～2015年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科共收治1539例2 型糖尿病住院患者，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除600 例患者，最終939 例患者納入本研究。按照是否服用阿司匹林分為阿司匹林組（504 例）和非阿司匹林組（435 例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②年齡＞40 歲；③完成肌少癥評(píng)估；④相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因糖尿病急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒）入院者；②長期使用糖皮質(zhì)激素者；③甲狀腺功能亢進(jìn)者；④合并惡性腫瘤者；⑤合并慢性呼吸道疾病者；⑥合并嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷患者；⑦長期營養(yǎng)不良者；⑧酗酒或藥物濫用者。兩組患者均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（科研倫理批件2020-238）。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 本研究采用流行病學(xué)橫斷面調(diào)查研究方法，根據(jù)傾向性評(píng)分匹配兩組患者協(xié)變量，對(duì)匹配后的數(shù)據(jù)采用單因素Logistic回歸分析法，分析2型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥發(fā)生的相關(guān)性。

1.2.2 病例有關(guān)信息收集及糖尿病慢性并發(fā)癥診斷收集納入患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、生命體征、體重指數(shù)（BMI）、既往病史、阿司匹林用藥史、現(xiàn)病史和糖尿病慢性并發(fā)癥。根據(jù)美國國家健康和護(hù)理卓越協(xié)會(huì)指南對(duì)糖尿病足進(jìn)行診斷，采用神經(jīng)病變?cè)u(píng)分和肌電圖對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)2012 指南評(píng)估糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病[11]。

1.2.3 人體成分測(cè)量及肌少癥評(píng)估 人體成分測(cè)量由同一名具有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)員使用DXA Hologic 掃描儀（Hologic Discovery QDR?Series，Bedford，MA，USA）按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行。采用Hologic 全身DXA 參考數(shù)據(jù)庫軟件對(duì)區(qū)域和全身的肌肉組織進(jìn)行評(píng)估。骨骼肌指數(shù)（SMI）為四肢骨骼肌質(zhì)量除以身高（m）的平方，肌少癥定義為男性SMI＜7.01 kg/m2，女性SMI＜5.42 kg/m2。

1.2.4 阿司匹林使用情況 通過詢問患者阿司匹林（Bayer S.p.A；國藥準(zhǔn)字J20130078，BJD5945）用藥史、歷史用藥資料查閱、醫(yī)院信息系統(tǒng)查詢，收集患者阿司匹林使用情況。本研究阿司匹林使用者定義為阿司匹林使用累計(jì)時(shí)間≥1 個(gè)月者，非阿司匹林使用者為阿司匹林使用累計(jì)時(shí)間＜1月者或偶爾或從未使用阿司匹林患者。阿司匹林使用劑量在75～100 mg。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]進(jìn)行描述，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)兩組間肌少癥協(xié)變量進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，采用單因素Logistic回歸分析法分析阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關(guān)性[12]，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 型糖尿病患者肌少癥和非肌少癥的臨床基線情況

根據(jù)肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為肌少癥組（184 例）和非肌少癥組（755 例）。肌少癥組的年齡、中性粒細(xì)胞百分比（NEU）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）高于非肌少癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肌少癥組的BMI、血紅蛋白（Hb）、三酰甘油（TG）、尿酸（UA）低于非肌少癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的性別、糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（SCr）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 2 型糖尿病患者肌少癥組和非肌少癥組的臨床基線情況

2.2 2 型糖尿病慢性并發(fā)癥與肌少癥的相關(guān)性

肌少癥組的糖尿病足和糖尿病神經(jīng)病變患病率高于非肌少癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），肌少癥組和非肌少癥組的糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 2 型糖尿病慢性并發(fā)癥與肌少癥的相關(guān)性[n（%）]

2.3 傾向性評(píng)分匹配前后兩組協(xié)變量的比較

傾向評(píng)分匹配前，阿司匹林組的年齡、Hb 高于非阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通過傾向評(píng)分法對(duì)組間數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，將不匹配的數(shù)據(jù)剔除后，阿司匹林組503 例，非阿司匹林組307 例。匹配后，兩組的年齡、Hb、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3），分布達(dá)到均衡。

表3 傾向性評(píng)分匹配前后兩組協(xié)變量的比較

2.4 阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關(guān)性

傾向性評(píng)分匹配前阿司匹林組的肌少癥的患病率低于非阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通過傾向評(píng)分法對(duì)組間數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配，將不匹配的數(shù)據(jù)剔除后，阿司匹林組503 例，非阿司匹林組307 例。經(jīng)對(duì)組間協(xié)變量進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后，阿司匹林組的肌少癥的患病率仍然低于非阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 阿司匹林使用與2 型糖尿病患者肌少癥的相關(guān)性[n（%）]

3 討論

肌少癥日益成為威脅老年健康的常見臨床綜合征，尤其在糖尿病患者中，Wang 等[13]研究顯示糖尿病肌少癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)非糖尿病患者增加1.56 倍，而2 型糖尿病患者常因合并心腦血管疾病或其危險(xiǎn)因素需同時(shí)服用阿司匹林進(jìn)行抗血栓二級(jí)預(yù)防，長期服用阿司匹林是否會(huì)導(dǎo)致藥源性肌少癥尚未引起臨床關(guān)注，本研究結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者因病情需要服用阿司匹林不增加肌少癥患病風(fēng)險(xiǎn)，而且可以降低肌少癥患病率，為進(jìn)一步驗(yàn)證阿司匹林與2 型糖尿病患者肌少癥關(guān)系研究提供線索和思路。

本研究納入了2 型糖尿病患者939 例，總體肌少癥患病率高達(dá)19.6%，與陳成等[14]研究報(bào)道相似。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]，2 型糖尿病患者肌少癥發(fā)生與患者年齡、HB、BMI、UA、HDL-C、TG、NEU、糖尿病足、糖尿病神經(jīng)病變與肌少癥相關(guān)。因此，為了避免這些混雜因素對(duì)2型糖尿病患者阿司匹林暴露與肌少癥相關(guān)性的評(píng)估產(chǎn)生影響，本研究通過傾向性評(píng)分匹配法使阿司匹林組和非阿司匹林組組間的這些混雜因素匹配均衡。

本研究先對(duì)橫斷面調(diào)查收集的阿司匹林暴露與否兩組肌少癥患病率優(yōu)勢(shì)比進(jìn)行直接分析，結(jié)果表明2 型糖尿病患者阿司匹林使用與肌少癥有明顯相關(guān)性。為了進(jìn)一步校正影響肌少癥的混雜因素，通過傾向評(píng)分匹配將相關(guān)混雜因素進(jìn)行匹配，降低組間的混雜偏倚，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果仍顯示2 型糖尿病患者阿司匹林使用與肌少癥患病率減少之間存在顯著相關(guān)性，結(jié)果與Landi 等[16]報(bào)道一致，其橫斷面研究調(diào)查了社區(qū)老年人（＞80 歲）使用非甾體抗炎藥與肌少癥之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)使用14 d 非甾體抗炎藥的受試者中只有9.0%患肌少癥，而非用藥組的這一比例為32.0%，與非用藥者相比，非甾體抗炎藥使用者患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了近80%（OR=0.21，95%CI：0.07~0.61，P＜0.01）。

然而，目前關(guān)于阿司匹林使用與降低2 型糖尿病患者肌少癥患病率的相關(guān)機(jī)制尚未闡明。有研究報(bào)道2 型糖尿病患者并發(fā)肌少癥與機(jī)體炎癥細(xì)胞因子增加有關(guān)，全身炎癥因子如腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素6阻礙老年人抗阻力訓(xùn)練中肌肉蛋白的合成，對(duì)老年人的肌肉質(zhì)量、力量和身體機(jī)能存在有害影響[17]，口服阿司匹林可以抑制人體骨骼肌中的環(huán)氧合酶活性，導(dǎo)致骨骼肌在基礎(chǔ)狀態(tài)和刺激狀態(tài)下前列腺素E2的產(chǎn)生顯著減少[18-19]，減輕骨骼肌炎癥，緩解肌肉蛋白合成障礙，增強(qiáng)抗阻力訓(xùn)練對(duì)抗肌少癥的效果，延緩肌少癥的進(jìn)程[20-21]。本研究初步發(fā)現(xiàn)阿司匹林用藥對(duì)肌少癥有潛在的保護(hù)作用，為以后探索具有抗炎特性的藥物用于肌少癥的預(yù)防提供了思路，對(duì)進(jìn)一步深入開展肌少癥的藥物預(yù)防及治療研究提供了參考依據(jù)。

本研究采用傾向性評(píng)分匹配法使組間混雜因素達(dá)到均衡，有效降低了研究組間的混雜偏倚，校正了橫斷面研究直接數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果易受到組間協(xié)變量影響的缺點(diǎn)，相當(dāng)于“事后隨機(jī)化”[22]，增加了本研究結(jié)果的科學(xué)性與可靠性。但本研究為橫斷面調(diào)查，納入的研究人群為住院2 型糖尿病患者，沒有考察阿司匹林累積暴露量和暴露時(shí)間與肌少癥相關(guān)性、暴露前后全身或骨骼肌炎癥水平變化。需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床隊(duì)列研究及隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證阿司匹林暴露與降低2 型糖尿病患者肌少癥患病率的相關(guān)性，以及阿司匹林降低骨骼肌炎癥、延緩肌少癥發(fā)展的具體機(jī)制。

綜上所述，本橫斷面研究初步顯示了2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與減少肌少癥患病率的相關(guān)性，尚不能由此得出阿司匹林可以用來預(yù)防2 型糖尿病患者肌少癥的發(fā)生，尚需進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究證實(shí)2 型糖尿病患者阿司匹林暴露與減少肌少癥患病率的因果關(guān)系、以及可能作用機(jī)制。