嚴(yán)進(jìn)華，高彩紅，陳中波，張維國(guó)，孫瑋璐，陳嘉峰

重癥肌無力是一種由多種抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體共同參與的自身免疫性疾病，眼肌型重癥肌無力(OMG)，指肌無力癥狀僅局限于眼外肌,以單側(cè)或雙側(cè)上眼瞼下垂、復(fù)視、易疲勞等為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，個(gè)別病例臨床確診仍存在一定的困難，現(xiàn)就我院診斷的1例不典型眼肌型重癥肌無力患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行報(bào)道分析。

1 病例資料

患者,女，37歲，企業(yè)高管，以“右側(cè)上瞼下垂進(jìn)行性加重6 m余”于2019年7月就診。入院前6個(gè)月無明顯誘因自覺雙眼易疲勞、酸脹、困倦，右眼較重，2 w后出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂，無波動(dòng)性，無晨輕暮重，曾就診于多家醫(yī)院，檢查：重癥肌無力抗體(見表1)：抗乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor，AchR-Ab)：(-)，連接素抗體(Titin antibody，Titin-Ab)：(+)，蘭尼堿受體抗體(Ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)：(+)，甲狀腺抗體異常(見表2)，新斯的明試驗(yàn)陰性，行胸腺CT、頭頸部MRI、眼眶MRI、單纖維肌電圖，重復(fù)神經(jīng)電刺激、頭頸CTA均未見異常，診斷為“眼肌麻痹(原因待查)”，口服溴吡斯的明(15 mg，一日3次)等，癥狀未改善，為進(jìn)一步診治入住我院神經(jīng)內(nèi)科。既往史：6個(gè)月前于北京就診期間發(fā)現(xiàn)慢性甲狀腺炎；中度貧血10余年，余病史無特殊。查體：神清語(yǔ)明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.5 mm，直接間接對(duì)光反射靈敏，右側(cè)眼瞼下垂遮瞳約1/2 ，右眼上視不全，下視不全，內(nèi)收外展均正常，雙眼上下視時(shí)可見復(fù)視，右上瞼疲勞試驗(yàn)可疑陽(yáng)性，無吞咽困難，無飲水嗆咳，余腦神經(jīng)及查體均未見異常。輔助檢查：腦脊液壓力170 mmH2O，無色透明，常規(guī)生化、IgG未見異常。新斯的明試驗(yàn)(+)。血及腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病譜抗體，抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體、寡克隆帶均為陰性。2019年1月12日：甲狀腺彩超：甲狀腺?gòu)浡曰芈暜惓?。視覺誘發(fā)電位(P-VEP)：雙眼P100峰時(shí)未見明顯異常，右眼P100波幅值降低，右眼波形不易引出。2019年4月26日：抗體圖譜：抗胃壁細(xì)胞抗體()。復(fù)查肌電圖，重癥肌無力抗體及甲狀腺功能檢查結(jié)果(見表1、表2)。眼部CT、MRI、頭頸CTA未見異常(2019年1月12日、2019年2月18日、2019年7月4日)：胸腺CT及肺部CT未見異常。

本例患者診斷為眼肌型重癥肌無力，單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯(lián)合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個(gè)月，未見向全身型轉(zhuǎn)化趨勢(shì)。

2 討 論

歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟以及美國(guó)重癥肌無力基金會(huì)均認(rèn)為眼肌型重癥肌無力(OMG)的定義是肌無力局限于眼外肌和提上瞼肌的MG[1]。OMG中，>50%的MG患者以眼肌型起病，其中10%～20%可以自愈，20%～30%始終局限于眼外肌，剩下的50%～70%中，絕大多數(shù)(>80%)可能在起病2 y內(nèi)發(fā)展為全身型MG。因此，提高OMG的診斷水平，對(duì)及時(shí)治療、延緩疾病進(jìn)展至關(guān)重要。

MG抗體主要作用在神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜,引起神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳遞障礙。目前在MG患者中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肌肉接頭抗體包括:抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體、抗肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle-specific receptortyrosine kinase,MuSK)抗體、抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)抗體和Agrin抗體、連接素抗體(Titin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)、皮質(zhì)蛋白抗體(cortactin)，Voltage-gated potassium chanel抗體、AMA抗體、Co1Q抗體等[2]。其中，抗AChR抗體、抗MuSK抗體和抗LRP4抗體均可直接影響神經(jīng)肌肉信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生肌無力癥狀。與本文相關(guān)的抗體特點(diǎn)及致病機(jī)制如下。

AChR抗體 AChR是五聚體跨膜糖蛋白,包含2條α多肽、1條β多肽、1條δ多肽及1 條 γ多肽。成熟眼外肌可同時(shí)表達(dá)胚胎型AChR(α2βγδ)和成熟型AChR(α2βεδ)，而成熟骨骼肌僅表達(dá)成熟型AChR,區(qū)別在于骨骼肌中胚胎型AChR-γ亞單位在發(fā)育過程中逐漸被ε亞單位所替代，成熟眼外肌所特有的胚胎型AChR可能是其易遭受免疫系統(tǒng)攻擊的敏感因素[3]，γ亞單位可能通過誘發(fā)針對(duì)眼外肌胚胎型AChR 的自身免疫反應(yīng)， 產(chǎn)生大量致病性 AchR-Ig攻擊眼外肌神經(jīng)肌接頭突觸后膜的AchR，從而導(dǎo)致眼部癥狀的發(fā)生。全身型MG 患者中，AChR 抗體的靈敏度80%～90%，而OMG 的 AChR 抗體測(cè)試僅有50%～60%的靈敏度，檢測(cè)抗AChR抗體，仍然是診斷MG 的首選檢查法。

Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體、連接素抗體(Titin-Ab)和蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)均屬于橫紋肌抗體，并非MG 的特異性抗體，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。MG患者中，這些抗體在AChR抗體陰性的情況下很少發(fā)生作用，因此通常不能單獨(dú)用于診斷MG，卻可能有助于胸腺瘤MG的診斷，作為胸腺瘤的標(biāo)志物，并能反映胸腺瘤病理、Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體滴度升高的MG 患者臨床表現(xiàn)以全身型MG為主，多見于老年人，且多伴有胸腺腫瘤，預(yù)后不好。MG患者血清Titin抗體和RyR抗體檢測(cè)值與肌無力嚴(yán)重程度評(píng)分正相關(guān)，病情程度越嚴(yán)重的患者，其 Titin 抗體和 RyR 抗體吸光度值越高，對(duì)于判斷MG危象患者的臨床轉(zhuǎn)歸有一定的參考價(jià)值，但具體的肌無力評(píng)分對(duì)應(yīng)的抗體滴度水平值仍需要更大樣本的研究進(jìn)行確定。

本例發(fā)病年齡為37歲，臨床表現(xiàn)為右側(cè)上瞼下垂進(jìn)行性加重6 m余，早期無波動(dòng)性，初次AchR-Ab(-)，但Titin-Ab、RyR-Ab、TPO-Ab及TG-Ab均(+)，新斯的明試驗(yàn)陰性，胸腺CT、頭頸部MRI、眼眶MRI、單纖維肌電圖、頭頸CTA均未見異常，6個(gè)月后復(fù)查AchR-Ab(+)，新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性，確診為“眼肌型重癥肌無力”，給予激素甲強(qiáng)龍80 mg一日一次靜脈滴注，聯(lián)合他克莫司1 mg 一日3次口服，治療后好轉(zhuǎn)。本病例特殊之處：(1)國(guó)外研究談及Titin-Ab和RyR-Ab受體抗體可能不會(huì)進(jìn)入肌肉細(xì)胞，并且可能不會(huì)介導(dǎo)任何肌肉無力，而可能是疾病的標(biāo)志。這些抗體在胸腺瘤相關(guān)MG中出現(xiàn)頻率高，在晚發(fā)型重癥肌無力中次之，早發(fā)型和眼肌型重癥肌無力中出現(xiàn)頻率最低，而本例患者為早發(fā)型，眼肌型重癥肌無力，屬于少見病。(2)不典型OMG 患者疾病早期新斯的明試驗(yàn)可為假陰性，需要進(jìn)一步結(jié)合低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激、單纖維肌電圖、乙酰膽堿受體抗體、胸腺影像學(xué)等檢查，僅表現(xiàn)為眼外肌麻痹更為少見,而本例患者無晨輕暮重的臨床表現(xiàn)，上述檢查均未見異常，給早期臨床診斷帶來巨大挑戰(zhàn)，造成延遲診斷。

表1 患者重癥肌無力抗體及肌電圖結(jié)果

表2 患者甲狀腺功能檢查結(jié)果

Titin和RyR受體抗體被認(rèn)為是嚴(yán)重重癥肌無力的標(biāo)記物，需長(zhǎng)期的免疫抑制，對(duì)胸腺切除無反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外研究均表明，他克莫司在治療各型MG中均有良好的療效，可明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量，甚至可單獨(dú)用于臨床治療，并且不良反應(yīng)少，可作為各種類型MG治療的良好選擇，結(jié)合血藥濃度、藥物代謝相關(guān)基因的檢測(cè)，能更精準(zhǔn)地進(jìn)行個(gè)體化治療[4]。因?yàn)樗四静粌H通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性在抑制免疫方面起重要作用，而且能特異性結(jié)合并抑制RyR，增加鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放，縮短興奮收縮耦聯(lián)時(shí)間，改善肌無力癥狀[5]。本例患者單用膽堿酯酶抑制劑效果差，激素聯(lián)合他克莫司，明顯改善眼部癥狀，目前隨訪19個(gè)月，未見向全身型轉(zhuǎn)化趨勢(shì)，支持國(guó)內(nèi)外關(guān)于他克莫司在治療單純眼肌型MG患者療效明顯的觀點(diǎn)。AChR、MUSK和LRP4抗體不會(huì)與心肌發(fā)生交叉反應(yīng)。而在胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力和遲發(fā)型重癥肌無力中發(fā)現(xiàn)許多嚴(yán)重的心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常的病例報(bào)告，很可能是由心肌自身免疫引起的，尤其在有多種抗肌球蛋白抗體的患者中，建議進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)[6]。

綜上，不典型眼肌型重癥肌無力疾病早期患者更容易出現(xiàn)藥理學(xué)試驗(yàn)、血清學(xué)試驗(yàn)以及神經(jīng)電生理試驗(yàn)陰性的表現(xiàn)，對(duì)于未檢測(cè)到特異性自身抗體的患者，診斷更具挑戰(zhàn)性。在此類患者中，除考慮非重癥肌無力綜合征以及其他肌肉和非肌肉疾病外，還應(yīng)密切進(jìn)行臨床觀察，選擇適當(dāng)AChR抗體檢測(cè)方法，條件允許下，可行Titin-Ab抗體和RyR-Ab抗體定量監(jiān)測(cè)，在單用膽堿酯酶抑制劑無效時(shí)，可考慮使用激素，他克莫司，Titin-Ab抗體或RyR-Ab抗體陽(yáng)性與胸腺瘤 MG密切相關(guān)，臨床應(yīng)注意關(guān)注。