張 津，宋 良，付勝奇，張洪濤，張淑玲

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barres syndrome,GBS)是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根、周圍神經(jīng)及腦神經(jīng)的疾病，然而關(guān)于此類患者是否伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤性病變，仍存在較大的爭議。現(xiàn)將我院收治的1例吉蘭-巴雷綜合征合并副腫瘤相關(guān)的腦干腦炎報道如下，并對有關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，男性，57歲，因“右肺腺癌術(shù)后5 y，加重伴咳嗽咳痰半月余”于2019年6月23日入住我院放療科。5 y前患者因右側(cè)胸痛伴咳嗽、氣促，就診于當?shù)厝嗣襻t(yī)院，胸部CT示右肺上葉占位，遂行手術(shù)切除治療，術(shù)后病理提示：右肺下葉中分化腺癌，右胸膜見腺癌浸潤。術(shù)后多次行放、化療(先后2周期TP，6周期培美曲塞，胸部放療一療程)及靶向藥物(凱美納125 mg tid)治療。2018年12月1日入院復(fù)查顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，給于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶伽馬刀放射治療，期間肺癌外周血基因檢測EGFR19外顯子突變。2019年2月14日服用“吉非替尼”至今。15 d(2019年6月10日)患者咳嗽咳痰較前明顯，黃白痰、偶有痰中帶血，伴惡心、間斷嘔吐胃內(nèi)容物，無嘔血、咖啡樣物，無腹痛、發(fā)熱等不適，隨至我院住院治療。入院第11天患者出現(xiàn)左下肢無力，不伴其他神經(jīng)功能缺損癥狀，患者尚能自行如廁、走路。入院第12天患者左下肢無力逐漸加重，伴飲水嗆咳、吞咽困難。入院第16天患者出現(xiàn)右下肢肢體無力，且左下肢無力活動不能，呈持續(xù)性，請神經(jīng)內(nèi)科會診查體示：意識呈嗜睡狀態(tài)，構(gòu)音障礙，高級智能明顯減退。雙側(cè)額紋變淺，閉目無力，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，光反射存在，雙眼向左側(cè)凝視麻痹，雙鼻唇溝對稱，伸舌左偏，咽反射消失，30 ml哇田飲水試驗陽性，四肢肌張力減低，雙上肢肌力4-級，左下肢肌力0級，右下肢肌力3級，雙上肢腱反射(-)，左側(cè)下肢腱反射(+)，右側(cè)下肢腱反射(+)，雙側(cè)巴氏征陽性。深淺感覺系統(tǒng)查體不配合。頸強直，布氏征、克氏征陰性。既往否認“高血壓病、2型糖尿病”病史。輔助檢查：葡萄糖10.34 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白99.3 mg/L，纖維蛋白原FBG 5.63 g/L，D二聚體D-Dimer 2300 μg/L ，中性粒細胞比率NEUTA% 89.3%，肝功能：白蛋白ALB 30.8 g/L；糞便常規(guī)、大便潛血、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、血脂7項、同型半胱氨酸血癥、尿常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、葉酸、維生素B12、BNP、脂蛋白磷脂酶A2、血氨、血乳酸均未見明顯異常。類風(fēng)濕因子、抗O：未見明顯異常?？剐牧字贵w：陰性。術(shù)前8項：均陰性。腫瘤指標：NSE升高19.89 ng/ml；甲胎蛋白、CEA、CA199、CA125、CA153、CA724、CY211、SCC：未見明顯異常。風(fēng)濕免疫指標：抗核抗體、抗蛋白酶3抗體、抗ENA抗體、免疫球蛋白3項、抗角蛋白抗體、RA33、抗環(huán)瓜氨酸肽：均陰性。心電圖：未見異常。肌電圖提示：雙尺神經(jīng)、雙脛神經(jīng)運動支輕度脫髓鞘；右正中神經(jīng)CMAP 波幅下降；左尺神經(jīng)F波未引出，右尺神經(jīng)、雙正中神經(jīng)F 波出現(xiàn)率下降，雙脛神經(jīng)F 波潛伏期延長；雙脛神經(jīng)H 反射潛伏期延長。腰椎穿刺術(shù)：顱內(nèi)壓240 mmH2O；常規(guī)：白細胞0.013×106/L；腦脊液蛋白定量159.22 mg/dl。血清、腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG均為陽性，余腦脊液、血液自身免疫性腦炎、寡克隆帶、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(抗GQ1B抗體)均為陰性。胸部CT提示(見圖1)：(1)右上肺病變-考慮惡性腫瘤性病變；(2)右上肺后壁胸膜局部結(jié)節(jié)影-考慮轉(zhuǎn)移可能性大?；颊咿D(zhuǎn)入我科后行頭部MRI+MRA+CEMRA+增強MRI均未見明顯異常(見圖2)。結(jié)合患者癥狀、體征、腰穿檢查及肌電圖檢查，考慮吉蘭-巴雷綜合征可能，轉(zhuǎn)入當天立即給予丙種球蛋白應(yīng)用5 d，聯(lián)合營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、脫水降顱壓等對癥治療?；颊呱鲜霭Y狀未見明顯好轉(zhuǎn)或加重。入院第21天(2019年7月16日)早上7：10時患者突然出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，意識喪失，雙眼上翻，牙關(guān)緊閉，四肢強直收縮，給予靜推安定后逐漸緩解，持續(xù)約5 min。當天夜里19：54時患者出現(xiàn)意識不清，昏睡，血氧飽和度下降至82%，心率為114 次/min，呼吸急促，吸痰后血氧飽和度持續(xù)不升，患者為呼吸衰竭，危及生命，與患者家屬溝通后拒絕轉(zhuǎn)入神經(jīng)重癥監(jiān)護室，要求出院。

2 討 論

患者中年男性，急性起病，定位考慮多組顱神經(jīng)損傷：雙側(cè)面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、腦干、周圍神經(jīng)損害。定性診斷：患者雙側(cè)面神經(jīng)、四肢肌力下降、腱反射減退，考慮周圍神經(jīng)根病變，腦脊液示蛋白-細胞分離，肌電圖示四肢多發(fā)周圍神經(jīng)運動支脫髓鞘疾病，考慮吉蘭-巴雷綜合征(GBS)可能性較大。結(jié)合患者既往長期肺癌病史，血清和腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG陽性，發(fā)病過程中迅速出現(xiàn)神志嗜睡-昏迷，腦干顱神經(jīng)、腦橋側(cè)視中樞、雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束損傷，綜合考慮診斷為副腫瘤性腦干腦炎合并吉蘭-巴雷綜合征。

GBS是一種自身免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，主要損害多數(shù)脊神經(jīng)根、周圍神經(jīng)及腦神經(jīng)的疾病。GBS的病程從輕度到重度殘疾，伴有四肢癱瘓、呼吸衰竭及植物自主神經(jīng)功能紊亂，在發(fā)達國家死亡率為2%～3%[1]。用免疫球蛋白(IVIg)或血漿交換(PE)治療可加速恢復(fù)[2]。GBS 的診斷主要依賴于其典型的臨床特征：病程多為單項病程，急性起病，病前1～3 w常有呼吸道、胃腸道感染或疫苗接種史，四肢對稱性弛緩性癱瘓，肢體末端出現(xiàn)手套-襪樣感覺障礙，腱反射減弱或消失，腦脊液呈蛋白-細胞分離和神經(jīng)傳導(dǎo)電生理的的典型改變[3]。結(jié)合該患者癥狀及輔助檢查，考慮診斷GBS明確。GBS最早是1916年由Guillain和Barre首先報道，因此命名為吉蘭-巴雷綜合征。2014年國際最新更新的GBS的診斷標準中，詳盡的指出臨床分型，主要分為GBS和Miller-Fisher綜合征(MFS)兩大類，其中MFS分為兩大類即：不完全性的MFS和Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis,BBE)。不完全性MFS主要臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟失調(diào)、反射減弱或消失，無肢體無力和嗜睡癥狀；Bickerstaff腦干腦炎主要的臨床表現(xiàn)為嗜睡、眼肌麻痹及共濟失調(diào)，而無肢體乏力，如無眼肌麻痹，則為不完全性的BBE，稱為急性共濟失調(diào)嗜睡型[3]。2003年Odaka等[4]指出MFS、BBE綜合征具有相同的自身抗體-抗GQ1b-lgG抗體，研究指出GBS、MFS、BBE三者同屬于一個疾病譜，而MFS、BBE是GBS的兩種特殊的變異類型，表明BBE和GBS可以重疊，提出MFS、BBE、GBS是一種病因相同、臨床表現(xiàn)不同的連續(xù)性疾病譜，將其統(tǒng)稱為抗GQ1b-lgG抗體綜合征[5,6]。最新指南指出，MFS和BBE的診斷無需肢體無力，但需具有眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，兩者的區(qū)別點是MFS有腱反射減弱/消失而無嗜睡，而BBE有嗜睡而無腱反射減弱/喪失，并且大部分患者MRI檢查可見到明顯的腦干T1低信號，T2高信號的影像學(xué)表現(xiàn)。頭部MRI顯示腦干異常表現(xiàn)及抗GQ1bIgG抗體陽性為診斷BBE的有力證據(jù)[7]。本研究患者雖然出現(xiàn)腦干損傷相關(guān)癥狀，但患者頭部MRI未見到明顯的腦干病變，血液及腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(抗GQ1b抗體)均為陰性，與BBE診斷不符合，可排除BBE的診斷。

此患者出現(xiàn)典型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，定位于腦干損傷明確。研究指出，腦干腦炎多急性或亞急性起病，其病變局限于腦干或以腦干為主，也可累及鄰近組織器官，臨床表現(xiàn)多為雙側(cè)起病，以多顱神經(jīng)損害、小腦征及長椎體束征為突出表現(xiàn)。腦干腦炎的病因可分為3種，分別為感染性、自身免疫性和副腫瘤性綜合征[8]。引起腦干腦炎的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome,PNS)與抗-Yo、抗-Th、抗-Hu、抗-Ri、抗-Ma和抗-amphiphysin抗體有關(guān)。結(jié)合本研究患者既往長期肺癌病史，血清及腦脊液副腫瘤抗Ri抗體IgG均為陽性，考慮患者此次為副腫瘤相關(guān)的腦干腦炎。

PNS是癌腫對神經(jīng)系統(tǒng)的遠隔效應(yīng)，而非癌腫直接侵犯及轉(zhuǎn)移至神經(jīng)、肌肉或神經(jīng)肌肉接頭的一組綜合征。它既不包括腫瘤對組織的直接壓迫、浸潤，也不包括手術(shù)、應(yīng)用免疫抑制劑、放療或化療的副作用及腫瘤或治療中引起的機會性感染造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷[9]。PNS引起的臨床癥狀復(fù)雜，既可出現(xiàn)周圍神經(jīng)肌肉的改變，又可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個部位損傷的癥狀，在臨床中大約有20.6%的患者可先出現(xiàn)原發(fā)灶癥狀以后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其病程及嚴重程度與原發(fā)性惡性腫瘤的病程和惡性程度無關(guān)。

PNS是腫瘤神經(jīng)交叉反應(yīng)后的結(jié)果，由于腫瘤細胞和神經(jīng)細胞都可能表達相同的抗原，因此癌癥可刺激某些與神經(jīng)組織抗原交叉反應(yīng)的抗體產(chǎn)生。與這些抗體相關(guān)的主要惡性腫瘤包括婦科癌和乳腺癌，在副腫瘤性小腦變性中可以檢測到抗-Yo和抗-Tr抗體[10]；乳腺癌和婦科癌與小細胞肺癌抗Ri相關(guān)；小細胞肺癌可產(chǎn)生多種PNS的臨床綜合征，其發(fā)病率較高，約3%～5%的小細胞肺癌患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，包括腦干腦炎、斜視性陣攣-肌陣攣、感覺運動神經(jīng)病等[11]。PNS的臨床分型種類較多：包括小腦變性、腦炎、視網(wǎng)膜病變、脊髓病變、運動、感覺、自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)肌肉接頭(Lambert-Eaton肌無力綜合征、重癥肌無力)、肌肉疾病(多發(fā)性肌炎、皮肌炎)等。其中，腦干腦炎并不是神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的典型的臨床表現(xiàn)[12]。其主要表現(xiàn)為眩暈、吞咽困難、眼球震顫、核間性或核上性眼肌麻痹、斜視眼陣攣、聽力減退、共濟失調(diào)等。并且患者的腦脊液及血清中可出現(xiàn)抗Hu抗體、抗Ma2抗體或抗Ri抗體陽性[13]。其中，抗Ri抗體陽性的PNS腦干腦炎患者，頭部MRI通常是正常的，只有少數(shù)患者晚期MRI可能出現(xiàn)異常改變，包括小腦蚓部萎縮[14]、中腦背側(cè)異常信號、雙側(cè)對稱性的腦橋背側(cè)異常信號等。PSN患者的CSF 檢查可能顯示蛋白質(zhì)正常或稍升高，但細胞計數(shù)通常會增加，淋巴細胞稍高約67%[15]。PNS發(fā)病率較低，僅發(fā)生于約1%的腫瘤患者，屬于罕見病，臨床表型復(fù)雜多樣，且神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常早于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，此類患者易漏診或誤診，因此診斷非常困難。根據(jù)2008年Dalmau J 等[16]發(fā)表在Lancet Neurol雜志上的診斷標準分為兩大類：(1)明確的PNS滿足以下4項中的一項：①典型的臨床綜合征和5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)腫瘤；②有非典型臨床綜合征和腫瘤的證據(jù)，非免疫抑制手段治療腫瘤后此臨床綜合征明顯改善；③有非典型臨床綜合征和5 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)以及相關(guān)抗體陽性。④有典型或非典型臨床綜合征及陽性的以及明確的經(jīng)典抗神經(jīng)元抗體(Hu，Yo，Ri，CV2/CRMPS，Ma2，抗-amphiphysin)。(2)可能的PNS滿足以下3項任一項：①典型臨床綜合征及高危腫瘤風(fēng)險(未明確腫瘤且抗體陰性)；②典型或非典型臨床綜合征及目前明確的抗體陽性；③非典型臨床綜合征及2 y內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腫瘤但無抗神經(jīng)抗體。根據(jù)此診斷標準，本研究患者診斷PNS腦干腦炎明確。目前診斷PNS缺乏有效的治療手段，對患者早識別、早發(fā)現(xiàn)，針對原發(fā)癌腫進行腫瘤切除、放療和化療，或者應(yīng)用免疫治療，包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及血漿置換等，能夠改善部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

綜上所述，在我們臨床診治過程中，如遇到中老年患者，慢性或亞急性起病，出現(xiàn)累及一個或多個部位的神經(jīng)系統(tǒng)損害，找不到明確的病因，并且病情逐漸進展，影像學(xué)未見明顯新發(fā)病灶的患者，需警惕腫瘤，須考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的診斷。目前，臨床上關(guān)于GBS合并PNS腦干腦炎的疾病非常少見，臨床醫(yī)師需認識并了解到此病。通過對臨床上更多的新的診斷病例的總結(jié)，期待更多的有關(guān)GBS合并PNS的疾病分類、發(fā)病機制、診斷及治療方面的進一步研究。

圖1 胸部CT(A～C)示：右上肺惡性腫瘤性病變，右上肺后壁胸膜局部結(jié)節(jié)影

圖2 頭部MRI平掃+增強+MRA(A～F)：腦干未見明顯異常；血管未見明顯異常