血液癌亦稱血癌，就是我們平常說的白血病。白血病占惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的5%左右，患有這類惡性腫瘤的人，需要先進(jìn)行連續(xù)化療再進(jìn)行骨髓移植，以用健康造血干細(xì)胞代替受損干細(xì)胞。我們都知道，交感神經(jīng)可以調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞生態(tài)位，但骨髓中傷害性神經(jīng)元的貢獻(xiàn)尚不清楚。

近日，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員在小鼠身上做了實驗，并發(fā)現(xiàn)兩個結(jié)果：1.傷害性感受神經(jīng)元通過降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP，Calcitonin gene related peptide，人類用分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的首個活性多肽）的分泌可以誘導(dǎo)造血干細(xì)胞動員；2.辣椒素觸發(fā)傷害性神經(jīng)元的激活，從而顯著增強了小鼠造血干細(xì)胞動員能力。

研 究 成 果 發(fā) 表 在Nature，第一作者是阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系的Xin Gao；通訊作者有兩位，分別是來自美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校細(xì)胞生物學(xué)與生理學(xué)系Kathleen M. Caron教授、和阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系和醫(yī)學(xué)系的Paul S.Frenette教授。

相關(guān)論文

神經(jīng)協(xié)作維持造血干細(xì)胞

降鈣素基因相關(guān)肽是已知最強的血管舒張肽，具有下降血壓、降低外周阻力、腎動脈舒張、增加腎血流量等作用。

論文一作Gao說：“我們用免疫熒光法分析了TUBB3（tubulin beta 3 class III）在骨髓中的總神經(jīng)密度，分析顯示大多數(shù)染色區(qū)域（約77%）由降鈣素基因相關(guān)肽標(biāo)記的傷害性神經(jīng)組成?！?/p>

Gao表示：“我們想研究造血干細(xì)胞從骨髓中遷出的詳細(xì)機(jī)制?！币话銇碚f，傷害感受器神經(jīng)元分泌兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)：降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)（廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽）。

研究人員評估了這些神經(jīng)遞質(zhì)以及腎上腺素能信號對造血干細(xì)胞調(diào)節(jié)的特定作用。最終發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關(guān)肽是傷害性神經(jīng)元分泌的主要神經(jīng)遞質(zhì)分子，而不是P物質(zhì)。通過施用β-腎上腺素能受體激動劑、或持續(xù)增加降鈣素基因相關(guān)肽，也可恢復(fù)造血干細(xì)胞（HSCs）的數(shù)量，這進(jìn)一步表明傷害性神經(jīng)和交感神經(jīng)，形成了穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞功能的整合傳出神經(jīng)支配網(wǎng)絡(luò)。

傷害性神經(jīng)元促進(jìn)造血干細(xì)胞動員

降鈣素基因相關(guān)肽可作用于造血干細(xì)胞

“為了確定哪些細(xì)胞是傷害感受器的靶標(biāo)，我們首先測量了各種基質(zhì)和造血成分中受體活性修飾蛋白1（RAMP1）的表達(dá)水平?！盙ao說?！敖Y(jié)果觀察到降鈣素基因相關(guān)肽直接影響造血干細(xì)胞，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞表面形成由降鈣素受體樣受體和受體活性修飾蛋白1組成的異源二聚體受體，（從而）促進(jìn)造血干細(xì)胞流出。”

受體活性修飾蛋白1直接在造血干細(xì)胞中發(fā)出信號

降鈣素基因相關(guān)肽可促進(jìn)造血干細(xì)胞流出

在造血干細(xì)胞維持中，降鈣素基因相關(guān)肽與腎上腺素能信號起著協(xié)同作用，因此研究人員想了解降鈣素基因相關(guān)肽在造血干細(xì)胞動員中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，用降鈣素基因相關(guān)肽治療相關(guān)疾病，會讓骨髓細(xì)胞外液中降鈣素基因相關(guān)肽水平明顯增加，由重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）動員的造血干細(xì)胞的數(shù)目也可得到顯著增加。

而造血干細(xì)胞在采集前，通常要注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，它可以選擇性地作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，增加外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量和功能。Gao等人發(fā)現(xiàn)，使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和普樂沙福兩者治療相關(guān)疾病后，降鈣素基因相關(guān)肽可以大大改善造血干細(xì)胞動員能力。

此外，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對造血干細(xì)胞的動員部分，主要受周圍交感神經(jīng)源性去甲腎上腺素信號調(diào)控，而傷害感受器神經(jīng)元在骨髓微環(huán)境中的釋放，也可能影響重組人粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞動員的可能性。

辛辣食物可促進(jìn)造血干細(xì)胞動員

有趣的是，研究人員從某些辛辣食物會觸發(fā)傷害性神經(jīng)元活化這一原理中，提出了辛辣食物會引起造血干細(xì)胞動員的設(shè)想。為探索這種可能性，研究人員給小鼠喂食含有辣椒素的食物，雖然老鼠可能并不喜歡。但是通過實驗證明，食用辛辣食物的小鼠中重組人粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞排放，明顯高于用普通食物喂養(yǎng)的小鼠。

重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的給藥常伴有骨痛，疼痛可能是由傷害性神經(jīng)元的激活引起。另據(jù)悉，三種靶向降鈣素基因相關(guān)肽的抗體藥物，最近已被FDA和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療偏頭痛。（摘自美《深科技》）（編輯/克珂）