蔣慧，鄭新，曾言敏，馬玉萍，彭文禹

肺炎支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由肺炎支原體感染引起的急性呼吸道感染和肺部炎癥，主要表現(xiàn)為干咳、發(fā)熱、乏力等。MPP常年皆可發(fā)病，易引起局部流行。青少年、兒童是MPP的高發(fā)人群，其發(fā)病率占小兒肺炎的20%左右[1]。研究表明，20世紀(jì)90年代后，肺炎支原體是小兒呼吸道疾病感染的主要原因[2]。幾乎近一半的兒童社區(qū)獲得性肺炎是由肺炎支原體感染所致[3]。這些數(shù)據(jù)表明MPP已成為兒科的常見病。若是延誤治療，可導(dǎo)致心肌炎、腎炎、溶血性貧血等多系統(tǒng)功能損害，甚至引起患兒死亡[1]。由此可見，小兒MPP是兒科醫(yī)生廣泛關(guān)注的臨床問題，探尋一種快捷、有效安全的治療方式刻不容緩。目前臨床上對(duì)MPP的治療多選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，阿奇霉素序貫治療法進(jìn)行治療。但也存在著一定的不足之處，如存在消化道癥狀、皮疹瘙癢等副作用、與其他藥物的相互作用等。

近年來多數(shù)臨床研究對(duì)麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效結(jié)論相同，均認(rèn)為麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效均優(yōu)于單純使用阿奇霉素治療，同時(shí)能夠減少不良反應(yīng)發(fā)生率[4]，降低患兒血清炎癥因子，提高相應(yīng)免疫功能。臨床上有關(guān)于麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機(jī)對(duì)照研究，但尚未有針對(duì)麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的Meta分析發(fā)表，從而給臨床治療的循證決策帶來一定的困難。本研究對(duì)麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效與安全性進(jìn)行Meta分析，旨在對(duì)麻杏石甘湯的臨床療效進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，為臨床患兒的診治提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 患者符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》[5]及《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]小兒MPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、病程不限，年齡<14歲。

1.1.2 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無論使用盲法以及分配隱藏與否。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組單純使用阿奇霉素或阿奇霉素配合常規(guī)治療，常規(guī)治療包括退熱、化痰、平喘治療，治療組為麻杏石甘湯治療聯(lián)合阿奇霉素。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、體溫恢復(fù)時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間與肺部啰音消失時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)對(duì)照研究；(2)數(shù)據(jù)重復(fù)或不全的研究；(3)對(duì)照或干預(yù)措施使用其他中藥對(duì)研究結(jié)果有影響者；(4)無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)中以麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP為主題的RCT，檢索時(shí)間為從1998年1月至2020年3月，中英文檢索由主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行，中文檢索詞包括：肺炎支原體肺炎、麻杏石甘湯；英文檢索詞為Mycoplasma pneumonia、children、Azithromycin、Maxing Shigan；檢索方式以PubMed為例：#1“Mycoplasma pneumonia” OR “Mycoplasma infection”；#2“Children” OR “Child”；#3“Azithromycin”；#4“Maxing Shigan”；#5:#1 and #2 and #3 and #4。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)，后交叉核對(duì)，若有分歧，請(qǐng)第三位研究人員討論決定。通過閱讀文獻(xiàn)題目與摘要進(jìn)行初篩；對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以決定最終納入文獻(xiàn)。提取的資料包括：(1)納入研究的基本信息：作者、研究題目、發(fā)表年份等；(2)研究對(duì)象的基線特征：樣本量、年齡等；(3)干預(yù)措施；(4)Meta分析需要的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)通過Revman 5.3中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)于連續(xù)型變量用均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差以及95%CI表示；二分類變量用OR及95%CI表示。納入的研究結(jié)果之間的異質(zhì)性通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，當(dāng)P>0.1,I2≤50%時(shí)，各個(gè)研究之間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1或I2>50%，各個(gè)研究之間的異質(zhì)性較大，且I2越大，研究間的異質(zhì)性越大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，通過使用亞組分析、敏感性分析、Meta回歸對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若仍無法找到異質(zhì)性來源，則僅進(jìn)行描述性分析。使用Stata 15.0軟件中Egger法評(píng)價(jià)研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 計(jì)算機(jī)檢索初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)368篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入22個(gè)RCT，共2 887例患兒。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入RCT的基本特征 納入22個(gè)RCT[7-28]，共2 887例患兒，納入的RCT基線情況均一致，干預(yù)措施均為麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素，其中9項(xiàng)[15-19,21,24,27-28]為阿奇霉素序貫療法聯(lián)合常規(guī)，9項(xiàng)[8,11-14,20,22-23,25]為單純阿奇霉素序貫療法，2項(xiàng)[7,10]為單純阿奇霉素靜脈滴注，1項(xiàng)[9]為單純阿奇霉素口服，1項(xiàng)[26]為阿奇霉素干混懸劑治療。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 共納入22項(xiàng)研究[7-28]，所有研究均提及了隨機(jī)分配，其中16項(xiàng)[7-16，18-19，27]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，屬于低風(fēng)險(xiǎn)；1項(xiàng)研究[24]按照入院順序進(jìn)行隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究[21]按照就診日期進(jìn)行隨機(jī)分組，兩者均屬于高風(fēng)險(xiǎn)；其余研究均只提及隨機(jī)二字，故為不清楚。所有研究均未提及分配隱藏及盲法。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共有21項(xiàng)RCT[7-18,20-28]提及總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)：(P=0.55，I2=0%)提示異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為[OR=6.26，95%CI(4.75，8.26)，P<0.000 01]，表明治療組的有效率優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 總有效率Meta分析

2.4.2 咳嗽消失時(shí)間 共有16項(xiàng)RCT[7,9-18,21-24,27]提及咳嗽消失時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=95%)，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為[MD=-2.42，95%CI(-3.03，-1.82)，P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組縮短咳嗽時(shí)間的效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。

圖4 咳嗽消失時(shí)間Meta分析

2.4.3 體溫恢復(fù)時(shí)間 共有16項(xiàng)RCT[7,9-18,21-24,27]提及體溫恢復(fù)時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)：(P<0.000 01，I2=96%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為[MD=-1.64，95%CI(-1.97，-1.31)，P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組縮短退熱時(shí)間的作用優(yōu)于對(duì)照組。見圖5。

圖5 體溫恢復(fù)時(shí)間Meta分析

2.4.4 肺部啰音消失時(shí)間 共有14項(xiàng)RCT[7,9-15,17-18,21-22,24,27]提及肺部啰音消失時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)：(P<0.000 01，I2=90%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為[MD=-1.79，95%CI(-2.25，-1.34)，P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組縮短肺部啰音消失時(shí)間的作用均優(yōu)于對(duì)照組。見圖6。

圖6 肺部啰音消失時(shí)間Meta分析

2.4.5 肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間 共有9項(xiàng)RCT[9-10,12-13,15,17-18,21-22]提及肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)：(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果為[MD=-2.96，95%CI(-4.05，-1.86)，P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組的縮短肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間的作用均優(yōu)于對(duì)照組。見圖7。

圖7 肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間Meta分析

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有6項(xiàng)RCT提及不良反應(yīng)發(fā)生率[7,11-12,19-20,24-26,28]，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.02，I2=61%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果：[MD=0.25，95%CI(0.13，0.50)，P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。見圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析

2.5 偏倚分析 對(duì)結(jié)局指標(biāo)總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，使用Stata 15.0制作漏斗圖，見圖9。使用Egger法檢驗(yàn)對(duì)漏斗圖進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果顯示P=0.078>0.05，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示研究不存在顯著的發(fā)表偏倚。

圖9 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

3 討論

MPP的發(fā)病率逐年上升，且重癥與難治性MPP的比率增高[3]；小兒為稚陰稚陽之體，不僅容易感邪發(fā)病，且病情傳變迅速，小兒MPP更易發(fā)展為重癥與難治性MPP，故而早期對(duì)MPP患兒進(jìn)行及時(shí)有效的治療具有重要的意義。肺炎支原體是一種不同于細(xì)菌和病毒的病原體，其沒有細(xì)胞壁，僅對(duì)于干擾、抑制維生素蛋白質(zhì)合成的抗生素敏感，故臨床上首選藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，阿奇霉素因其藥物吸收迅速，在組織中的濃度高，半衰期長(zhǎng)而倍受青睞[2]。MPP屬中醫(yī)“肺炎喘嗽”等范圍，小兒肺臟嬌嫩，外感肺炎支原體之邪，臨床以風(fēng)熱閉肺證型常見[4]，邪氣在表不解，化熱入里，煉液成痰，而肺為貯痰之器，痰熱互結(jié)，閉阻肺絡(luò)，肺氣閉郁，可見發(fā)熱、喘促等癥狀。麻杏石甘湯由麻黃、杏仁、石膏、炙甘草四味藥物組成，其中麻黃、石膏為君藥，清熱宣肺；杏仁為臣降氣止咳，炙甘草調(diào)和諸藥、固護(hù)脾胃。麻杏石甘湯自古便是治療肺炎喘嗽的代表方?，F(xiàn)代藥理學(xué)表示麻黃中的麻黃堿、偽麻黃堿能夠解除支氣管痙攣，杏仁中含有苦杏仁堿，具有鎮(zhèn)咳、止咳之功；石膏中的主要成分硫酸鈣同樣具有解除支氣管痙攣的作用；甘草中含甘草次酸同樣能夠達(dá)到解痙、消炎的作用[4]。近年來，諸多臨床研究結(jié)果也表示麻杏石甘湯治療小兒MPP時(shí)不僅能夠提高有效率、改善臨床癥狀、縮短病程以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。

3.1 Meta分析結(jié)果 本研究通過嚴(yán)格篩選最終納入22項(xiàng)RCT，主要從總有效率、咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生率6個(gè)方面，對(duì)不同樣本量的以麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP為主題的RCTs進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP的治療組總有效率均高于單純使用阿奇霉素的對(duì)照組，咳嗽消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、肺部X線浸潤(rùn)影消失時(shí)間以及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于MPP的患兒，使用麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療能夠提高治療的有效率、縮短癥狀緩解時(shí)間、減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 異質(zhì)性分析 為進(jìn)一步探討異質(zhì)性來源，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta回歸分析，根據(jù)納入研究的特點(diǎn)分別針對(duì)療程(d)、對(duì)照組阿奇霉素使用方法進(jìn)行分析，結(jié)果見表2。由此分析結(jié)果可知療程>14 d和療程≤14 d的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，占全部異質(zhì)性的33.75%，故知療程是研究異質(zhì)性的部分來源。

表2 Meta回歸分析

3.3 研究的局限性 (1)從方法學(xué)質(zhì)量上看，納入的研究中16項(xiàng)研究具體說明了隨機(jī)方法；4項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)字樣；2項(xiàng)研究為半隨機(jī)方法；所有研究均未提及分配隱藏與盲法，以上可能導(dǎo)致選擇性偏倚。(2)楊敏飛等[33]研究表明，麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP與對(duì)照組相比能顯著降低血清炎癥因子水平，如白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白。但是納入的研究中血清炎癥指標(biāo)不統(tǒng)一(白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白等)，提及相同血清炎癥指標(biāo)的研究偏少，無法進(jìn)行Meta分析，不能評(píng)價(jià)麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素抑制炎癥反應(yīng)的療效。

綜上所述，當(dāng)前Meta分析證據(jù)表明，在單純使用阿奇霉素的基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯治療小兒MPP能夠提高臨床療效，縮短癥狀緩解時(shí)間，且安全性較高，可避免產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，減少耐藥性的產(chǎn)生。以上結(jié)論仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT支持。麻杏石甘湯為辛涼宣肺的代表，適于風(fēng)熱閉肺、痰熱壅肺證型的患兒，而目前按照中醫(yī)證型而納入患兒的臨床隨機(jī)對(duì)照研究較少，建議開展更多以麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療實(shí)熱證患兒的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以規(guī)范研究對(duì)象，提高研究的臨床價(jià)值。在文獻(xiàn)復(fù)篩過程中，發(fā)現(xiàn)剔除的研究中近25%是由于非RCT而剔除，同時(shí)由于納入的隨機(jī)對(duì)照研究的質(zhì)量普遍不高，故而建議今后設(shè)計(jì)中醫(yī)臨床試驗(yàn)時(shí)要重視隨機(jī)方法、分配隱藏以及盲法的運(yùn)用，嚴(yán)格報(bào)道撤出、失訪的數(shù)目及理由等以提高研究的方法學(xué)質(zhì)量，獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。