張耀東，羅淑穎，陳永興，譚利娜，衛(wèi)海燕

罕見(jiàn)病又稱(chēng)孤兒病，是指發(fā)病率很低、患病總?cè)藬?shù)極少的疾病，具有種類(lèi)多、遺傳為主、診斷難、病情重、可治性低、治療費(fèi)用昂貴等特點(diǎn)[1-2]。世界范圍內(nèi)已確診的罕見(jiàn)病超7 000種[3]。由于不同國(guó)家和地區(qū)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展水平的差異，其對(duì)罕見(jiàn)病的定義標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異。根據(jù)疾病的流行情況，各國(guó)多根據(jù)患病水平和患病規(guī)模定義罕見(jiàn)病，如歐盟將其定義為患病率在1/2 000以下的疾病[4]，美國(guó)定義為在美國(guó)范圍內(nèi)患病人數(shù)小于20萬(wàn)人的疾病[5]。2018年6月8日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》正式發(fā)布，共有121種疾病被收錄其中[6]，旨在加強(qiáng)我國(guó)罕見(jiàn)病管理，提高罕見(jiàn)病診療水平，維護(hù)罕見(jiàn)病患者的健康權(quán)益。雖然罕見(jiàn)病的患病率較低，但是考慮到我國(guó)人口基數(shù)后，患病的絕對(duì)人口數(shù)量仍然較多[7]。

目前我國(guó)對(duì)于罕見(jiàn)病的相關(guān)研究主要集中在藥物的研發(fā)與審批、醫(yī)療保障政策制度的定性分析、病例報(bào)告與診斷等幾個(gè)方面[8-10]，缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)研究[11]，給罕見(jiàn)病的預(yù)防控制造成了困難。且80%的罕見(jiàn)病被認(rèn)為是由遺傳因素導(dǎo)致的，缺乏有效的治療手段，治療費(fèi)用昂貴，給患者及其家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。約50%的罕見(jiàn)病在出生時(shí)或者兒童期即可發(fā)病，通過(guò)對(duì)兒童罕見(jiàn)病進(jìn)行流行病學(xué)研究，可使我們更全面地了解罕見(jiàn)病的分布及種類(lèi)，對(duì)罕見(jiàn)病的控制、治療、管理具有重要意義。本研究主要探討分析河南省兒童醫(yī)院2015～2019年罕見(jiàn)病住院患者的分布情況，了解罕見(jiàn)病的分布特征，旨在為罕見(jiàn)病的流行病學(xué)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇河南省兒童醫(yī)院2015～2019年收治的1 104例罕見(jiàn)病患者。所有患者均經(jīng)醫(yī)院相關(guān)科室確診為罕見(jiàn)病且在我國(guó)罕見(jiàn)病庫(kù)中均能查到相對(duì)應(yīng)的罕見(jiàn)病編碼(網(wǎng)址：ww.hjbhuoban.com/disease/)。

1.2 調(diào)查方法 采用統(tǒng)一的電子病例錄入系統(tǒng)，錄入信息包括罕見(jiàn)病患者住院號(hào)、姓名、性別、年齡、出生日期、入院日期、出院科室、診斷描述。原始資料經(jīng)核查合格后建立數(shù)據(jù)庫(kù)，由嚴(yán)格培訓(xùn)且考察合格的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行罕見(jiàn)病患者病例信息的錄入及采集。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件對(duì)罕見(jiàn)病患者年齡、性別及疾病種類(lèi)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比即[n(%)]進(jìn)行描述。計(jì)數(shù)資料組間不同因素的差異性比較采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)平均每年醫(yī)院罕見(jiàn)病患者數(shù)及各罕見(jiàn)病構(gòu)成比繪制相關(guān)的表格及圖等進(jìn)行分析比較。

2 結(jié)果

2.1 兒童罕見(jiàn)病的年齡分布

2.1.1 罕見(jiàn)病年齡分布變化趨勢(shì) 見(jiàn)圖1。罕見(jiàn)病患者年齡為28.97～32.77個(gè)月,平均30.87個(gè)月。2015年平均年齡最低，為24.18個(gè)月；2019年罕見(jiàn)病患者平均年齡最高，為35.99個(gè)月。年齡分布2015～2019年呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。

圖1 2015～2019年河南省兒童醫(yī)院罕見(jiàn)病患者年齡分布

2.1.2 不同年齡好發(fā)罕見(jiàn)病差異 見(jiàn)表1。不同年齡間甲基丙二酸血癥的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=103.164,P=0.000)；不同年齡間先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的構(gòu)成比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.298,P=0.151)。

表1 2015～2019年河南省兒童醫(yī)院不同年齡段患者前三位罕見(jiàn)病類(lèi)型

2.2 兒童罕見(jiàn)病的性別分布

2.2.1 排名前九位罕見(jiàn)病不同性別分布 見(jiàn)表2。2015～2019年河南省兒童醫(yī)院排名前九位罕見(jiàn)病中，甲基丙二酸血癥和黏多糖貯積癥的性別構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.2 男女比例相差較大排名前十位的罕見(jiàn)病 見(jiàn)表3。男女比最高的排名前5位罕見(jiàn)病有腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、戊二酸血癥、苯丙酮尿癥、卡爾曼綜合征、生物素依賴(lài)羧化酶缺乏；男女比最低的排名前5位罕見(jiàn)病有多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征、瓦登伯格綜合征、先天性高胰島素血癥、Ⅱ型糖原貯積癥、尼曼-皮克病。

表3 2015～2019年河南省兒童醫(yī)院男女比例相差較大的排名前十位的罕見(jiàn)病[n(%)]

2.3 兒童罕見(jiàn)病的時(shí)間分布 見(jiàn)表4。甲基丙二酸血癥各年份構(gòu)成比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.807，P=0.066)。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥各年份構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.839，P=0.012)，其中2015年先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥構(gòu)成比與2017年比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.882，P=0.003<0.005)，其他年份構(gòu)成比兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.005)。

表4 2015～2019年河南省兒童醫(yī)院不同時(shí)間主要罕見(jiàn)病類(lèi)型及分布

3 討論

我院是河南省一所三級(jí)甲等兒童醫(yī)院，是國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)確立的第一批“國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心”試點(diǎn)建設(shè)單位。擁有床位2 200張，年門(mén)診量206萬(wàn)人次，專(zhuān)科診療技術(shù)達(dá)到省內(nèi)領(lǐng)先水平，并與199家(覆蓋全省各地市縣和省外醫(yī)院15家)基層醫(yī)院建立了兒科醫(yī)療聯(lián)盟，承擔(dān)著為我省2 300萬(wàn)兒童健康保駕護(hù)航的重要使命。

通過(guò)本院2015～2019年罕見(jiàn)病患兒平均年齡分布的箱式圖發(fā)現(xiàn)，中位年齡位于28.97～32.77個(gè)月年齡段，且年齡分布2015～2019年呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。這可能與罕見(jiàn)病發(fā)病年齡早、死亡率高有關(guān)。同時(shí)，各年齡段主要的罕見(jiàn)病類(lèi)型不同，嬰兒期、幼兒期的罕見(jiàn)病主要類(lèi)型均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，學(xué)齡前兒童主要的罕見(jiàn)病類(lèi)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲基丙二酸血癥，而學(xué)齡期兒童主要的罕見(jiàn)病類(lèi)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、肝豆?fàn)詈俗冃?。這可能與不同罕見(jiàn)病類(lèi)型的好發(fā)年齡不同相關(guān)。甲基丙二酸血癥是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶或輔酶腺苷鈷銨(維生素 B12)缺乏，使L-甲基丙二酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁岫谘行罘e所致，為常染色體隱性遺傳性疾病，多發(fā)群體為嬰幼兒[12-13]。而肝豆?fàn)詈俗冃允且环N遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病，臨床特征為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、腎功能損害及角膜色素環(huán)(K-F環(huán))，好發(fā)年齡為5～35歲[14]。

本研究結(jié)果顯示，男性和女性罕見(jiàn)病患者中，主要罕見(jiàn)病的類(lèi)型構(gòu)成大體一致，在男性和女性中排名前幾位的罕見(jiàn)病均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、高氨血癥、普拉德-威利綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃浴?015～2019年罕見(jiàn)病患者排名前三位的罕見(jiàn)病類(lèi)型為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、高氨血癥，說(shuō)明這三種罕見(jiàn)病在兒童中最常見(jiàn)，應(yīng)引起高度重視。另外，在2015～2019年河南省兒童醫(yī)院排名前十位罕見(jiàn)病中，甲基丙二酸血癥和黏多糖貯積癥的性別構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且罕見(jiàn)病兒童男女比例對(duì)比發(fā)現(xiàn)，男女比最高的罕見(jiàn)病有腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、戊二酸血癥、苯丙酮尿癥。男女比最低排名的罕見(jiàn)病有多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合征、瓦登伯格綜合征、先天性高胰島素血癥。這些類(lèi)型的罕見(jiàn)病在男女患者的比例中差別較大，這些是由基因引起或者是由男女性格或生活習(xí)慣等差異引起的，還是環(huán)境和基因協(xié)同作用引起的，仍有待深入研究。

有研究顯示，罕見(jiàn)病患者逐年增多[15]。本次研究數(shù)據(jù)表明，2015～2019年罕見(jiàn)病患者人數(shù)逐年增加。隨時(shí)間增加罕見(jiàn)病患兒人數(shù)增加的可能原因有：(1)診療水平不斷增加，新增了很多罕見(jiàn)病的確診方法，使得罕見(jiàn)病被檢出增加；(2)隨著醫(yī)學(xué)知識(shí)的不斷普及，更多的罕見(jiàn)病患兒家長(zhǎng)警覺(jué)性較高，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒不適，早期就診，早期檢測(cè)；(3)國(guó)家鼓勵(lì)二胎政策，兒童人數(shù)增多，罕見(jiàn)病患兒人數(shù)也隨之增加。另外，2015～2019年患病人數(shù)最多的罕見(jiàn)病類(lèi)型均為甲基丙二酸血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生。有流行病學(xué)研究表明，在亞洲人群的有機(jī)酸血癥病例中，甲基丙二酸血癥約占四成，處于首位[16]。我國(guó)雖尚無(wú)該病的流行病學(xué)資料，但甲基丙二酸血癥患兒仍占一定比例，這與我們的研究結(jié)果一致。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是因腎上腺皮質(zhì)激素生物合成酶系中某一或幾種酶的先天性缺陷，而致腎上腺皮質(zhì)激素合成不足所致的一組疾病。且先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是常染色體隱性遺傳病，患者為純合子，父母為雜合子，每生育一胎，1/4的可能性為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥純合子患兒。這可能是造成此罕見(jiàn)病在兒童中較為常見(jiàn)的原因。

通過(guò)對(duì)2015～2019年罕見(jiàn)病患兒的流行病學(xué)分布情況分析發(fā)現(xiàn)，罕見(jiàn)病的發(fā)病年齡在不斷增加，兒童的不同年齡段患主要罕見(jiàn)病的類(lèi)型也不同；不同類(lèi)型兒童罕見(jiàn)病患者男女比例差別較大。2015～2019年罕見(jiàn)病患者人數(shù)逐年增多，且常見(jiàn)的罕見(jiàn)病類(lèi)型一致。