田茂強 雷文婷 郎長會 李娟 譚君梅 束曉梅

（遵義醫(yī)大學(xué)附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科，貴州遵義 563003）

1 病例介紹

（1）病史：患兒女，3歲，因發(fā)熱2個月，意識障礙1周入院?；純?個月前出現(xiàn)反復(fù)中-高熱，最高體溫40℃，口服退熱藥可降至正常。無咳嗽、腹瀉、嘔吐，伴精神差，無驚厥、意識障礙，就診于外院，血培養(yǎng)陰性，多次查血鈉低，促卵泡素 8.04 mIU/mL（參考值：1.7~7.7 mIU/mL），考慮“（1）顱內(nèi)感染，（2）膿毒癥，（3）電解質(zhì)紊亂，（4）腫瘤性疾病”，予頭孢噻肟鈉抗感染、脫水降顱內(nèi)壓等治療1周余，體溫轉(zhuǎn)為低熱后出院，繼續(xù)口服抗生素治療。出院后患兒再次出現(xiàn)高熱，最高達40℃，就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，頭顱CT提示側(cè)腦室周圍對稱性低密度，診斷為“（1）膿毒癥？（2）低鈉血癥，（3）輕度貧血”等，予哌拉西林他唑巴坦鈉等治療2 d癥狀未緩解。入院前1周患兒出現(xiàn)嘔吐，每日3~4次，呈噴射性，出現(xiàn)智力運動逐漸倒退，站立不能，少語，意識不清；且伴驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為雙目凝視，口唇青紫，伴或不伴肢體抽搐，持續(xù)幾十秒至數(shù)分鐘不等，數(shù)日發(fā)作1次。就診至我市某醫(yī)院，予阿奇霉素、炎琥寧等治療4 d，意識障礙進行性加重，且出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，轉(zhuǎn)至我院治療。自發(fā)熱以來，精神飲食差，體重下降約4 kg。

（2）既往史、個人史、家族史：病前智力運動發(fā)育里程碑正常，家族史陰性；近半年來體重增長迅速，每月約增長1.5~2.0 kg（體重最高時24 kg），同時伴多汗、多尿及遺尿；既往無反復(fù)感染，無使用免疫抑制劑病史。

（3）入院體格檢查：體溫39.3℃，呼吸42次/min（節(jié)律不規(guī)則），脈搏 150次/min，血壓 106/75 mm Hg，身高95 cm，體重 20 kg（＞3 SD），體重指數(shù)22.16 kg/m2。外觀肥胖，嗜睡狀，反應(yīng)遲鈍，呼吸節(jié)律不規(guī)則，雙瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，頸抗二橫指，心肺腹部體檢無異常。四肢肌張力稍高，雙膝腱反射活躍，病理征陰性。

（4）實驗室檢查：血常規(guī)示血紅蛋白105 g/L，降鈣素原0.25 ng/mL（參考值：＜0.05 ng/mL），凝血功能示D‐二聚體4.32 μg/mL（參考值：＜0.5 μg/mL），肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、C‐反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、類風(fēng)濕因子、甲狀腺功能、免疫全套、抗核抗體譜、單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒抗體均正常，血培養(yǎng)陰性。肥達氏反應(yīng)、真菌D‐葡聚糖檢測、結(jié)核菌感染T細胞斑點試驗均陰性。腰椎穿刺測顱內(nèi)壓290 mm H2O，腦脊液細胞數(shù)、蛋白、葡萄糖及氯化物水平正常，抗酸及墨汁染色陰性。頭顱MRI示雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)損害為主的對稱性病變（圖1A~C）。垂體MRI、胸腹部CT、心臟彩超均正常。

圖1 患兒不同時期頭顱MRI結(jié)果 圖A~C為入院第5天的彌散加權(quán)成像，顯示腦室周圍（額、頂及顳葉）對稱性高信號。圖D~F為出院40 d（治療近2月）后復(fù)查的彌散加權(quán)成像，顯示原來病灶基本消失，部分病灶軟化。

2 診斷思維

病例特點：（1） 學(xué)齡前期女童，長期反復(fù)發(fā)熱，抗生素治療無效；（2）顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征；（3）顱內(nèi)壓增高，頭顱MRI異常、低鈉血癥及促卵泡素稍高；（4）既往健康，半年來體重快速增長。對于長期發(fā)熱患兒，在病因分析中首先需考慮感染性病因[1]，如細菌、結(jié)核桿菌、真菌或慢病毒等感染導(dǎo)致的膿毒癥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。細菌感染導(dǎo)致的膿毒癥、細菌性腦膜炎可出現(xiàn)上述癥狀，但本例患兒炎癥指標增高不明顯，多次血培養(yǎng)陰性，腦損害重而腦脊液檢測無異常，且經(jīng)過多種抗生素治療無效，故不支持細菌感染。結(jié)核及真菌感染可出現(xiàn)長期發(fā)熱、意識障礙、高顱內(nèi)壓等，與本例患兒癥狀相似，但患兒無結(jié)核患者接觸史，無消瘦，無結(jié)核及真菌感染的危險因素，真菌D‐葡聚糖檢測、結(jié)核菌感染T細胞斑點試驗陰性，胸部CT無結(jié)核及真菌感染征象，腦脊液常規(guī)生化檢測無異常，腦脊液抗酸染色及墨汁染色陰性，故不支持結(jié)核與真菌感染。患兒無免疫缺陷及使用免疫抑制劑病史，病毒相關(guān)檢測陰性，不支持慢病毒及機會性感染。

其次需考慮非感染性疾病可能[1]，包括（1）自身免疫性疾?。涸擃惣膊】煞磸?fù)發(fā)熱，部分自身免疫性疾病可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且對抗生素治療無效，但本例患兒無皮疹及關(guān)節(jié)腫痛，無肝脾大、無淋巴結(jié)腫大，C‐反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、血小板正常，自身抗體陰性，心臟彩超正常，故不支持該類疾??；（2）腫瘤性疾?。嚎砷L期反復(fù)發(fā)熱，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，但本例患兒年齡小，血常規(guī)無明顯異常，胸腹部CT、頭顱CT、頭顱MRI平掃增強均未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病，可排除腫瘤性疾?。唬?）自主神經(jīng)功能紊亂：自主神經(jīng)功能主要由下丘腦-垂體軸調(diào)控，其功能異?？蓪?dǎo)致機體泌汗及散熱功能障礙出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，影響攝食中樞而導(dǎo)致肥胖，還可出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂及垂體相關(guān)激素異常[1‐4]。本例患兒肥胖，早期多汗，開始發(fā)熱后則無汗，且體溫呈安靜或入睡后正常、活動等身體產(chǎn)熱增加時增高的規(guī)律，院外發(fā)現(xiàn)低鈉血癥及促卵泡素稍高，因此需考慮下丘腦-垂體軸功能異?？赡埽柽M一步復(fù)測垂體相關(guān)激素。患兒意識障礙、嘔吐及顱內(nèi)高壓，血D‐二聚體增高，頭顱MRI示腦室周圍白質(zhì)對稱性損害，需警惕顱內(nèi)血栓性疾病等，需進一步作頭顱血管影像檢查；另外患兒肥胖伴呼吸異常，需進一步行睡眠監(jiān)測明確有無呼吸-睡眠相關(guān)疾病。

3 進一步處理

進一步行垂體相關(guān)激素檢測（胰島素樣生長因子、生長激素、泌乳素、促甲狀腺激素、促卵泡素及黃體生成素），結(jié)果示泌乳素 773 mIU/L（參考值 102~496 mIU/L），余激素水平正常。核磁共振靜脈造影（magnetic resonance venogram,MRV）提示右側(cè)橫竇、上矢狀竇靜脈血栓形成（圖2A~B）。睡眠監(jiān)測結(jié)果符合低通氣表現(xiàn)：共監(jiān)測835 min，監(jiān)測到低通氣47次（最長持續(xù)時間87.3 s），平均血氧飽和度93%，有16 min血氧飽和度低于90%；未發(fā)現(xiàn)心臟停搏及其他嚴重心律失常。

4 確診依據(jù)

診斷：（1）快速肥胖伴通氣不足、下丘腦功能不全和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常綜合征（rapid‐onset obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, and autonomic dysregulation syndrome,ROHHADS）。ROHHADS診斷標準包括：①主要標準：既往健康兒童，在2~7歲之間出現(xiàn)的與中樞性通氣不足相關(guān)的快速體重增加；②至少1個垂體功能障礙的證據(jù)：高泌乳素血癥，中樞性甲狀腺功能低下，水、電解質(zhì)平衡紊亂，生長激素異常，腎上腺皮質(zhì)功能不全或青春期疾病[2‐4]。本例患兒的診斷依據(jù)：①既往健康3歲女童，半年來快速體重增長，且具有反復(fù)發(fā)熱、泌汗異常及低通氣等自主神經(jīng)紊亂的癥狀；②有多次低鈉血癥、2次垂體激素異常（促卵泡素及泌乳素增高）。（2）顱內(nèi)靜脈血栓形成。診斷依據(jù)：①有驚厥、意識障礙及嘔吐病史；②意識水平下降；③D‐二聚體升高，顱內(nèi)壓增高，頭顱MRI示腦室周圍對稱性損害，頭顱MRV發(fā)現(xiàn)血栓形成。

5 臨床經(jīng)過

入院后考慮患兒存在膿毒癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。治療上予無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸，美羅培南抗感染及脫水降顱內(nèi)壓等對癥支持治療。治療5 d后患兒呼吸好轉(zhuǎn)脫離呼吸機，但仍反復(fù)發(fā)熱，且意識障礙及驚厥無好轉(zhuǎn)。治療上停用抗生素，加強脫水降顱內(nèi)壓，同時予肝素、華法林抗凝促進血管再通，丙種球蛋白（2 g/kg）免疫調(diào)節(jié)治療。進一步行24 h動態(tài)心電圖未見異常。監(jiān)測凝血功能，調(diào)整華法林劑量以維持國際標準化比率在2~3之間。通過上述治療4 d后，患兒嘔吐逐漸好轉(zhuǎn)，意識清醒，復(fù)查腰穿顱內(nèi)壓正常后出院。院外繼續(xù)口服華法林抗凝及口服促氮酰胺減少腦脊液生成預(yù)防顱內(nèi)壓增高。出院40 d后復(fù)查頭顱MRI示既往腦白質(zhì)病變顯著減少（圖1D~F），MRV示上矢狀竇及橫竇血栓栓塞長度明顯縮短（圖2C~D）。于家中控制熱卡攝入，監(jiān)測體重、呼吸，門診定期復(fù)查凝血功能、心電圖、睡眠監(jiān)測。隨訪至出院2個月余，體重 27 kg（體重指數(shù)29.29 kg/m2），無驚厥發(fā)作，意識漸恢復(fù)，但未達基線水平，智力運動持續(xù)進步，可獨立行走，能與家長進行簡單交流。

圖2 患兒不同時期頭顱核磁共振靜脈造影結(jié)果 第1次MRV（入院第7天）顯示橫竇（A）及上矢狀竇（B）血栓形成（箭頭所示）；圖C~D示出院40 d后復(fù)查顯示血栓長度明顯縮短（箭頭所示）。

6 討論

ROHHADS是一種罕見的兒科多系統(tǒng)疾病，常累及內(nèi)分泌、自主神經(jīng)、心血管和呼吸道系統(tǒng)，臨床異質(zhì)性強，診治不及時病死率較高[2]。該病1965年被首次報道，曾被命名為“伴下丘腦功能不全的遲發(fā)性中樞性低通氣”，于2007年正式使用 ROHHADS表示該病[2‐4]。ROHHADS病因不詳，多數(shù)學(xué)者認為可能是一種自身免疫性疾病或表觀遺傳性疾病[5‐6]。約40%的患者伴神經(jīng)節(jié)瘤，且研究顯示至今報道患者均為兒童病例，未見成人患者報道，與其他睡眠呼吸異常性疾病主要發(fā)生于男孩不同，本病女孩更常見，女孩發(fā)病是男孩的2倍[7‐9]。本例患兒未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生，合并顱內(nèi)靜脈血栓形成，推測可能是以下因素影響了患兒顱內(nèi)血流動力學(xué)及血液黏滯度，從而導(dǎo)致血栓形成[10‐11]：（1）長期反復(fù)發(fā)熱導(dǎo)致脫水，血液濃縮；（2）反復(fù)低鈉血癥，改變了血液的滲透壓；（3）長期低通氣，導(dǎo)致顱內(nèi)壓變化。本例患兒現(xiàn)雖無中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但由于病程短，仍需在今后隨訪中進行胸腹部影像學(xué)檢查監(jiān)測腫瘤情況。

ROHHADS導(dǎo)致中樞性通氣不足是由于自主神經(jīng)功能異常，使機體在缺氧或二氧化碳潴留時不能代償性的增快呼吸頻率，從而導(dǎo)致通氣不足。自主神經(jīng)功能障礙同時也會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)熱，泌汗異常（多汗或無汗），心血管異常表現(xiàn)（心律失常、血壓失調(diào)甚至心臟驟停）[2]。文獻報道該病主要死亡原因是呼吸異常及心臟停搏[7,12‐13]。低通氣幾乎存在于被診斷的所有患者中，學(xué)者認為ROHHADS患者的主要死因可能是繼發(fā)于呼吸驟停所致的心臟驟停，因此建議對伴有低氧血癥患者的睡眠期給予呼吸支持，以改善患者生活質(zhì)量并防止猝死[8‐9]。本例患兒以2歲半后快速肥胖起病，早期為汗多、尿量多，后出現(xiàn)無汗及發(fā)熱，且發(fā)熱與活動相關(guān)，入院后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)低通氣，均符合ROHHADS的臨床表現(xiàn)。雖然本例患兒監(jiān)測中未發(fā)現(xiàn)心律失常，但由于心臟驟停是該病的主要死亡原因之一，因此心肺功能監(jiān)測仍是今后隨訪的重點監(jiān)測項目，并建議家中給予睡眠呼吸支持。

肥胖通常是本病的首發(fā)癥狀，但在未出現(xiàn)其他癥狀前肥胖常易被家長及醫(yī)生忽略。血鈉異常常先于其他癥狀出現(xiàn)，本例患兒在診治過程中也曾出現(xiàn)反復(fù)低鈉血癥。對于肥胖伴泌汗異常、長期發(fā)熱及電解質(zhì)紊亂患者，需考慮ROHHADS可能。兒童期的肥胖需與其他疾病相鑒別，如單純性肥胖、Prader‐Willi綜合征、垂體結(jié)構(gòu)異常等[9,14]。單純性肥胖除了肥胖外，一般無其他異常。而Prader‐Willi綜合征常起病早，表現(xiàn)為圍生期異常、智力運動發(fā)育落后、染色體及基因檢測可發(fā)現(xiàn)異常；垂體結(jié)構(gòu)異?？山柚跋駥W(xué)檢查排除。

ROHHADS缺乏特異性治療方法。雖然許多文獻認為該病可能有免疫因素參與，但關(guān)于該病的免疫治療經(jīng)驗?zāi)壳皟H限于個案報道，缺乏大樣本對照研究[9,15‐16]。文獻報道皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺可改善患者癥狀[17‐18]。雖然本例患兒給予丙種球蛋白治療后病情迅速好轉(zhuǎn)，但也可能是脫水降顱內(nèi)壓及血管再通的效果，關(guān)于ROHHADS免疫治療的利弊還需在今后研究中進一步證實。ROHHADS的治療強調(diào)多科協(xié)作，其中應(yīng)重點評估是否存在嚴重低氧血癥、心臟停搏及腫瘤。因此建議對于懷疑ROHHADS的患者，均應(yīng)在多科協(xié)作下進行全面監(jiān)測，尤其重點監(jiān)測心肺功能及腫瘤發(fā)生。

7 結(jié)語

總之，目前對于ROHHADS認識仍不足，延誤診斷及治療可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴重呼吸、循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥而死亡。對于不明原因發(fā)熱、肥胖、低通氣，伴或不伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者，均需考慮ROHHADS可能，需嚴密監(jiān)測激素水平、心肺功能及腫瘤情況。早期診斷和規(guī)律隨訪可能會大大改善預(yù)后。