吳琳琳 林新祝 鄭直 何澤生

（1.廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科，廈門市圍產-新生兒感染重點實驗室，福建廈門 361001；2.廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院病理科，福建廈門 361001）

胎盤病變與新生兒的結局密切相關。早在1984年Altshuler[1]的研究中提出絨毛膜血管病是新生兒疾病發(fā)生率和病死率增加的重要標志。絨毛膜血管病的胎兒臨床結局不良，可能出現(xiàn)胎兒宮內生長受限、死產、新生兒先天畸形、低Apgar評分、腦性癱瘓甚至新生兒死亡等。目前，母親胎盤病理絨毛膜血管病與新生兒相關疾病的研究較少，大部分研究認為母親胎盤絨毛膜血管病易出現(xiàn)胎兒宮內生長受限、新生兒窒息，且新生兒病死率更高[2‐3]，其發(fā)病機制仍未明確。本研究主要探討母親胎盤病理絨毛膜血管病所生新生兒的臨床特征及其對新生兒的病死率和新生兒期并發(fā)癥（如新生兒休克、新生兒腦損傷、呼吸衰竭、壞死性小腸結腸炎等）發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2016年7月1日至2020年2月29日廈門市婦幼保健院新生兒科住院的450例患兒為觀察組。觀察組納入標準：（1）本院分娩；（2）母親胎盤病理檢查提示絨毛膜血管??；（3）生后3 d內至新生兒科住院。隨機抽取同期本院分娩的生后3 d內住院、且胎盤病理未提示絨毛膜血管病的新生兒共450例為對照組。觀察組和對照組排除標準：（1）先天性遺傳代謝性疾病患兒；（2）生后3 d后住院的患兒。

1.2 資料收集

回顧性采集新生兒胎齡、出生體重、出生方式、低Apgar評分發(fā)生情況（根據(jù)2016年《新生兒窒息診斷的專家共識》[4]，1 min Apgar評分≤7分定義為低Apgar評分）；母親妊娠合并癥發(fā)生情況及新生兒先天結構畸形（包含先天性循環(huán)系統(tǒng)結構畸形、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)及生殖器官畸形、顏面部畸形、神經系統(tǒng)畸形、肌肉骨骼系統(tǒng)畸形、呼吸系統(tǒng)畸形等）、小于胎齡兒的發(fā)生情況；新生兒病死率、休克、腦損傷、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸衰竭、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎和宮外生長發(fā)育遲緩等并發(fā)癥發(fā)生情況。相關疾病診斷標準參考第5版《實用新生兒學》[5]。

1.3 絨毛膜血管病的診斷標準

采用Altshuler標準[1]進行組織學診斷。其診斷標準：在胎盤至少3個非梗死區(qū)域中，用10倍物鏡觀察一張切片的10個視野，每個視野內觀察10個絨毛，每個絨毛內有10個以上的毛細血管，可診斷為絨毛膜血管病。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般情況

觀察組的胎齡和出生體重均低于對照組（P＜0.05）。觀察組剖宮產率、低Apgar評分發(fā)生率、1 min Apgar評分4~7分發(fā)生率、先天結構畸形和小于胎齡兒的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05，表1）。觀察組新生兒先天結構畸形共30例，其中先天性心臟病9例，先天性腸道畸形7例，尿道下裂4例，唇腭裂3例，其他畸形7例（臍膨出、多指畸形等）。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2 兩組母親妊娠并發(fā)癥情況

觀察組母親妊娠高血壓發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。觀察組胎兒宮內窘迫、胎膜早破、羊水污染、胎盤早剝、母親妊娠糖尿病等并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組母親妊娠并發(fā)癥情況比較 [例（%）]

2.3 兩組患兒入院血常規(guī)情況

觀察組與對照組患兒白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞比例、單核細胞計數(shù)、單核細胞比例、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒入院血常規(guī)比較 （±s）

表3 兩組患兒入院血常規(guī)比較 （±s）

組別 例數(shù) 白細胞計數(shù)(×109/L)淋巴細胞計數(shù)(×109/L)淋巴細胞(%)單核細胞計數(shù)(×109/L)單核細胞(%)中性粒細胞計數(shù)(×109/L)中性粒細胞(%)對照組 450 14.1±5.5 4.2±1.8 32±14 1.3±0.7 9±3 8.3±4.3 56±15觀察組 450 13.8±5.7 4.2±1.9 33±14 1.2±0.8 8±3 8.1±4.5 56±14 t值 0.346 3.186 1.794 2.422 2.369 0.062 0.011 P值 0.557 0.075 0.181 0.120 0.124 0.803 0.918

2.4 兩組患兒病死率和近期并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察組病死率高于對照組（P＜0.05），觀察組病例死亡的主要原因為新生兒窒息（3/450，0.7%），其次分別為先天性心臟?。?/450，0.4%）、新生兒水腫（2/450，0.4%）、新生兒癲癇性腦?。?/450，0.1%）、新生兒呼吸窘迫綜合征（1/450，0.1%）。觀察組腦損傷、早產兒視網膜病、宮外生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。兩組休克、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸衰竭、壞死性小腸結腸炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒病死率和近期并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例（%）]

3 討論

絨毛膜血管病是一種罕見的胎盤微血管病，是慢性胎兒缺氧的一個異常指標。其發(fā)生率約5%~6%[6]。其定義為產前慢性缺氧的代償性改變，胎盤大體檢查無結節(jié)性病變，一般累及終末絨毛，鏡下見絨毛間質的毛細血管數(shù)量明顯增多。許多研究學者認為是胎盤長期、嚴重缺氧的結果[3]，不僅容易出現(xiàn)胎兒宮內生長受限、先天結構畸形等，且與新生兒低Apgar評分、不可逆的中樞神經系統(tǒng)損傷、新生兒死亡等不良結局相關[7‐8]。本研究也支持這一觀點，且發(fā)現(xiàn)絨毛膜血管病與早產兒視網膜病和宮外生長發(fā)育遲緩相關。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組新生兒先天結構畸形的發(fā)生率與對照組相比顯著升高。Stanek等[9]報道絨毛膜血管病的存在與胎兒先天結構畸形相關。與本研究結果一致。其原因可能為絨毛膜血管病存在長期慢性缺氧，從而引起胎兒神經內分泌、代謝和心血管適應，從而導致胎兒器官發(fā)育的變化。Rychik等[10]研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜血管病與先天性心臟病關系密切，早期胎兒心血管發(fā)育和胎盤形成相關，胎兒心臟結構畸形特有的血流模式和灌注特征的差異可能影響胎盤在妊娠期間的生長和發(fā)育。

胎盤病理絨毛膜血管病易出現(xiàn)胎兒宮內生長受限。本研究觀察組小于胎齡兒發(fā)生率明顯高于對照組。實驗證明，慢性缺氧后胎盤內皮細胞增生，同時子宮內膜螺旋動脈的血管收縮或狹窄而導致的絨毛間隙的慢性灌注不良，降低了胎兒胎盤單位的營養(yǎng)功能，胎盤營養(yǎng)物質輸送至胎兒減少[11]，因此，小于胎齡兒的發(fā)生率更高。

絨毛膜血管病不僅與新生兒先天結構畸形、小于胎齡兒相關，而且新生兒病死率更高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)胎盤病理絨毛膜血管病新生兒的病死率明顯高于對照組，與Altshuler[1]研究結果一致。Vafaei等[2]研究也提示絨毛膜血管病組的病死率高于對照組（13.6% vs 5.5%，P＜0.001）。

本研究結果顯示觀察組新生兒低Apgar評分、腦損傷發(fā)生率明顯高于對照組。Vafaei等[2]研究顯示308例絨毛膜血管病新生兒1 min Apgar評分和5 min Apgar評分低于對照組。絨毛膜血管病易出現(xiàn)新生兒窒息缺氧、中樞神經系統(tǒng)損傷的可能原因如下：（1）胎兒供氧不足：胎盤絨毛膜血管病絨毛大小和血管數(shù)量增加，但增生的血管缺乏合體膜，胎盤的氧轉運能力降低，絨毛膜血管病絨毛內向胎兒循環(huán)供氧效率低下，導致絨毛間隙內母體血液與胎兒絨毛血管之間有效界面的表面積整體減少，絨毛毛細血管供氧不足，可引起胎兒窒息缺氧，甚至死亡。在這種情況下，大約80%的絨毛血管不含紅細胞，提示存在血流動力學不全[13]。（2）胎盤炎癥因子過表達：絨毛膜血管病是對氧輸送量下降的一種長期適應性變化，這種變化可通過血管內皮生長因子‐1引起[10]。血管內皮生長因子‐1是缺氧誘導因子‐1α誘導的一種調節(jié)因子，在人體組織細胞中廣泛表達。正常條件下，各組織細胞中血管內皮生長因子‐1的表達甚少，在缺氧時則表達增高。血管內皮生長因子‐1作為缺氧感受及信號轉導系統(tǒng)中的一個重要調節(jié)因子，激活血管內皮生長因子基因刺激新的血管生成，以達到增加血流、改善缺氧的情況。（3）絨毛膜血管病母親常合并妊娠高血壓、胎兒宮內生長受限等，存在長期宮內慢性缺氧，也可能并發(fā)胎兒宮內窘迫等高危因素，加上分娩時臍帶異常等因素導致急性缺氧，更易出現(xiàn)新生兒窒息缺氧。因此，新生兒腦損傷的發(fā)生率也更高。多因素logistic回歸分析顯示，腦白質/分水嶺損傷伴或不伴丘腦損傷與胎盤成熟度相關[11]。絨毛膜血管病胎盤成熟障礙，易出現(xiàn)缺氧缺血性腦病。本研究未追蹤絨毛膜血管病對兒童神經系統(tǒng)遠期結局的影響，有待進一步隨訪研究。

本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組早產兒視網膜病和宮外生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率增高。絨毛膜血管病常伴隨血管生成和氧化應激增加，血管內皮生長因子等炎癥因子呈彌漫性強表達，與早產兒視網膜病發(fā)生率增高相關[14]，觀察組早產兒視網膜病發(fā)生率明顯高于對照組。Razak等[15]研究也發(fā)現(xiàn)早產兒視網膜病的發(fā)生率高與炎癥因子表達過多有關。此外，本研究提示絨毛膜血管病新生兒與對照組相比更易出現(xiàn)宮外生長發(fā)育遲緩。宮外生長發(fā)育遲緩可能與胎兒宮內生長受限、窒息缺氧等相關。

綜上所述，絨毛膜血管病易發(fā)生小于胎齡兒、新生兒先天畸形，且與新生兒病死率、低Apgar評分、新生兒腦損傷及早產兒視網膜病、宮外生長發(fā)育遲緩等相關。因此，提高對絨毛膜血管病的認識，重視圍生期監(jiān)測，通過磁共振成像、三維超聲等技術[16‐17]早期發(fā)現(xiàn)，同時檢測胎盤炎癥因子，盡早診斷絨毛膜血管病，及時進行適當?shù)漠a前干預，對提高新生兒存活率及改善預后有重要意義[18]。絨毛膜血管病對新生兒的遠期影響有待進一步隨訪研究。