（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所，昆明 650118）

在制藥用水的制備過程中，預處理系統(tǒng)是典型工藝流程中不可或缺的重要組成部分。預處理系統(tǒng)的主要作用和功能是去除原水（飲用水）中的大顆粒雜質、懸浮物、有機物、金屬離子、Ca+、Mg+等有害物質，為下游二級反滲透提供符合進水水質標準的預處理水。預處理系統(tǒng)的穩(wěn)定和受控運行是制藥用水制備重要的基礎和保障。

經(jīng)典的預處理系統(tǒng)由原水儲罐、多介質過濾器、活性炭過濾器、軟化器組成。其中多介質過濾器濾料為多種不同粒徑不同密度的石英砂，活性炭過濾器濾料為石英砂和活性炭，軟化器填料為樹脂。原水（飲用水）先后經(jīng)原水儲罐、多介質過濾器、活性炭過濾器和軟化器物理過濾和化學處理，逐級提純水質。在此過程中系統(tǒng)濾料（樹脂）的磨損、流失和失效等是導致過濾性能指標下降和工藝參數(shù)超標的主要原因。當預處理水質超過一定的限度就必須對濾料（樹脂）進行更換。

本文結合《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱GMP）的相關規(guī)范與要求，以預處理系統(tǒng)濾料（樹脂）和系統(tǒng)工藝參數(shù)為研究對象，分析研究預處理系統(tǒng)濾料（樹脂）的更換條件和更換管理，旨在建立注射用水系統(tǒng)預處理濾料（樹脂）科學、合理、規(guī)范的更換標準，為生產操作提供更多具備實際指導意義的基礎理論和工作方法。

1 注射用水系統(tǒng)典型工藝流程

注射用水系統(tǒng)典型工藝流程如圖1[1]所示。

圖1 注射用水系統(tǒng)典型工藝流程圖Fig.1 Typical process flow chart of water for injection system

2 預處理系統(tǒng)工藝流程經(jīng)典設計

（1）對原水（飲用水）進行預處理的必要性。GMP 規(guī)定，制藥用水至少應當采用飲用水。GB 5749—2006《生活飲用水衛(wèi)生生活飲用水標準》中飲用水水質指標共計106 項，指標限值15 項[2]。合格飲用水中微生物、消毒劑、無機和有機化合物等在限度范圍內廣泛殘留，以及飲用水水質波動和市政管網(wǎng)存在二次污染風險，預處理是有效和必要的措施。

（2）對原水（飲用水）進行預處理的重要性。反滲透膜堵塞導致產水量和脫鹽率下降是最常見的事件。由于下游二級反滲透膜（如聚酰胺復合膜）的特性和對進水水質的要求，有機物、余氯、金屬離子等可能加速膜堵塞和膜破壞的成分被要求低于一定的限度，否則除增加處理負荷和降低設備性能外，反滲透膜的使用壽命將會受到重大挑戰(zhàn)。

（3）預處理工藝流程設計?；陲嬘盟|的特點，以及二級反滲透膜的特殊要求，在原水（飲用水）進入二級反滲透前進行必要殺菌、過濾去除雜質、降低余氯和SDI 等是必不可少的過程。經(jīng)典預處理系統(tǒng)工藝流程設計為：原水→多介質過濾器→活性碳過濾器→軟化器→精密過濾器（保安過濾器）→二級反滲透。工藝流程示意圖如圖2[3]所示。

圖2 預處理工藝流程圖Fig.2 Pretreatment process flow chart

3 預處理系統(tǒng)功能和作用

預處理系統(tǒng)功能和作用如表1所示。

表1 預處理系統(tǒng)功能和作用Tab.1 Functions of pretreatment system

4 預處理系統(tǒng)的工藝參數(shù)

預處理系統(tǒng)的工藝參數(shù)如表2所示。

表2 預處理系統(tǒng)的工藝參數(shù)（以工藝設計為準）Tab.2 Process parameters of pretreatment system (subject to process design)

5 預處理系統(tǒng)濾料（樹脂）的組成

（1）多介質過濾器。常用濾料：石英砂，無煙煤，錳砂等。其中石英砂應用最多使用最廣。濾料指標要求符合CJ/T 43—2009 標準，包括破損率和磨損率、密度、粒徑等[6]。濾料在過濾器內部有序分層，層數(shù)和濾料種類根據(jù)工藝需求進行選取和設計。石英砂多介質過濾器為多層結構，從上到下，濾料粒徑依次減小相對密度增大。過濾器定期進行自動反洗和正洗。

（2）活性炭過濾器。活性炭主要包括：椰殼活性炭、果殼活性炭、竹炭活性炭、煤質活性炭等。其中椰殼活性炭應用最多使用最廣?；钚蕴恐笜艘蠓螱B/T 7701.2—2008 標準，包括：水分、強度、裝填密度、碘值、粒度等[7]。過濾器正常除填裝一種活性炭外，一般都會在底部先加添一層石英砂墊層。過濾器定期進行自動反洗和正洗。

（3）軟化器。填料為樹脂。樹脂的參數(shù)指標包括：含水量，全交換容量，濕視密度，濕真密度，粒度，磨后圓球率等。軟化器定期進行自動反洗、吸鹽、置換、正洗，置換并去除Ca+、Mg+降低硬度，達到水質軟化的目的。

6 預處理系統(tǒng)工藝參數(shù)與濾料（樹脂）的關聯(lián)關系

（1）多介質過濾器和活性炭過濾器。工藝流程為：正常工作→反洗→正洗→正常工作。與濾料相關的操作包括：化學試劑（殺菌劑、余氯還原劑）添加、自動定時正反洗、定期消毒、日常巡查（在線儀表）、定期取樣檢測等。系統(tǒng)發(fā)生變化，日常巡查和定期取樣可以及時發(fā)現(xiàn)流量、壓差、觀察窗標線、SDI、余氯、COD、微生物等工藝參數(shù)的變化和趨勢。

表3 多介質（活性炭）過濾器工藝參數(shù)變化與濾料的關聯(lián)關系Tab.3 Correlation between process parameters of multi media (activated carbon) filter and filter media

（2）軟化器。軟化器通常為2 臺串聯(lián)結構，交替再生運行。工藝流程為：正常工作→反洗→吸鹽→置換→正洗→正常工作。與濾料相關的操作包括：軟水鹽添加、自動定時反洗吸鹽置換正洗、定期消毒、日常巡查、定期取樣檢測等。系統(tǒng)發(fā)生變化，日常巡查和定期取樣可以及時發(fā)現(xiàn)流量、觀察窗標線、硬度等工藝參數(shù)的變化和趨勢。

表4 軟化器工藝參數(shù)變化與樹脂的關聯(lián)關系Tab.4 Relationship between softener process parameters and resin

7 預處理系統(tǒng)濾料的更換條件

濾料（樹脂）的磨損、損耗和失效是一個不可逆的過程，當工藝參數(shù)變化提示系統(tǒng)性能持續(xù)下降，工藝參數(shù)超過警戒限和超過糾偏限，需采取的措施包括：

超過警戒限：進行記錄，增加觀察頻次，進行必要的檢查、調整、干預。

超過糾偏限：啟動偏差處理程序。

預處理系統(tǒng)糾偏措施之一就是通過更換濾料（樹脂）恢復系統(tǒng)原有的性能。過濾器和軟化器工藝參數(shù)變化與濾料（樹脂）更換條件如下表：

（1）多介質過濾器工藝參數(shù)變化與濾料更換條件，如表5所示。

（2）活性炭過濾器工藝參數(shù)變化與濾料更換條件，如表6所示。

（3）軟化器工藝參數(shù)變化與樹脂更換條件，如表7所示。

表5 多介質過濾器工藝參數(shù)變化與濾料更換條件Tab.5 Process parameter change and filter material replacement condition of multi media filter

表6 活性炭過濾器工藝參數(shù)變化與濾料更換條件Tab.6 Process parameters change and filter material replacement conditions of activated carbon filter

表7 軟化器工藝參數(shù)變化與濾料更換條件Tab.7 Softener process parameter change and filter material replacement conditions

（4）示例與討論。典型案例：一級反滲透膜更換后不到1年，產水量下降超過糾偏限。調查和追溯發(fā)現(xiàn)：硬度超標，活性炭過濾器長時間工作不正常。事件揭示當前預處理系統(tǒng)管理普遍存在以下問題：①工藝參數(shù)覆蓋范圍有限并有明顯缺失。對SDI和余氯關注度高，對壓差、流量、COD、硬度、濁度、電導率、微生物等卻未納入警戒限和糾偏限管理。②對定期更換的周期缺乏風險評估和驗證支持。甚至沒有定期更換的規(guī)定。一旦發(fā)生突變事件，后果不堪設想。③工藝參數(shù)與濾料（樹脂）更換缺乏關聯(lián)關系的分析和規(guī)定。更換條件模糊不清，可操作性不強。④更換管理SOP 缺少系統(tǒng)和細化的技術流程和程序。

8 預處理系統(tǒng)濾料（樹脂）更換管理

基于預處理系統(tǒng)GMP 管理的核心要素：風險管理、警戒限糾偏限管理、預防性維護[8]。在管理中實現(xiàn)風險管理對所有工藝參數(shù)全覆蓋，包括使用年限。充分利用警戒限糾偏限管理的預警、糾偏、預防的功能和措施，以及預防性維護的保障和保證作用，確保預處理系統(tǒng)正常運行，風險可控，管理規(guī)范。當工藝參數(shù)變化達到濾料（樹脂）更換條件，更換濾料（樹脂）是重要的糾偏措施之一。濾料（樹脂）更換管理應包括但不限于以下主要內容：

（1）更換條件。當預處理濾料（樹脂）達到以下兩個條件之一，進行更換：

① 工藝條件。工藝參數(shù)超過糾偏限，采取調整和干預后仍高于糾偏限。

② 定期更換。使用年限達到2年。

（2）更換程序。工藝參數(shù)→警戒限→觀察、調整、干預→糾偏限→調整、干預→糾偏限→更換濾料（樹脂）。

（3）更換流程。濾料更換→手動反洗正洗→SDI合格→消毒→取樣檢測合格→投入使用。

9 結論

綜上所述，預處理系統(tǒng)在制藥用水制備過程中發(fā)揮著重要作用?；谠嬘盟┧|復雜多變的客觀事實，以及預處理系統(tǒng)工藝流程的設計和系統(tǒng)自身工作的特點，研究預處理工藝參數(shù)的種類和標準，研究工藝參數(shù)變化與濾料（樹脂）之間的相互關系，通過對工藝參數(shù)實施警戒限與糾偏限管理，對濾料（樹脂）更換條件和更換管理和進行系統(tǒng)的分析研究并給出具體標準，為預處理系統(tǒng)的規(guī)范和受控運行提供保障和技術支持。

本文分析、研究和總結預處理系統(tǒng)工藝參數(shù)和濾料（樹脂）更換條件和更換管理，基于國家標準、GMP 規(guī)范和工藝設計的要求，以及風險管理、警戒限糾偏限和預防性維護的理念，以系統(tǒng)化、規(guī)范化和標準化為目標建立濾料（樹脂）更換條件、更換程序和更換流程的技術標準，構建具有實際指導意義的標準操作規(guī)程，為注射用水系統(tǒng)GMP 管理的深化與提升發(fā)揮積極推動作用。