姚曉萌 鄭琳琳 孫茹夢 周 琳

鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內科(450052)

背景：胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NEN)是一種罕見的異質性腫瘤，發(fā)生肝轉移可嚴重影響其預后。然而預測GEP-NEN同步肝轉移的工具較少。目的：探討GEP-NEN同步肝轉移的危險因素及其列線圖模型的建立。方法：收集2010年1月—2017年12月SEER數據庫中經病理檢查確診的10 973例GEP-NEN患者的臨床資料，將其隨機分為建模組(n=7 511)和驗證組(n=3 462)。兩組根據有無肝轉移分為肝轉移組和未轉移組。采用多因素logistic回歸分析評估GEP-NEN肝轉移的危險因素。用R軟件進行GEP-NEN患者肝轉移風險列線圖的繪制和驗證。結果：GEP-NEN患者肝轉移與性別、年齡、種族、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、腫瘤直徑、T分期、淋巴結轉移有關。多因素logistic回歸分析結果顯示腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結轉移均是影響GEP-NEN患者肝轉移的獨立危險因素(P<0.001)。列線圖的內部驗證一致性指數為0.838(95% CI: 0.826～0.849)，外部驗證一致性指數為0.847(95% CI: 0.829～0.864)。結論：腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結轉移是影響GEP-NEN患者肝轉移的獨立危險因素，提示此類患者需警惕肝轉移的發(fā)生并采取更積極的治療。建模組和驗證組的校準曲線擬合度均較好，具有良好的預測能力，有助于臨床醫(yī)師為GEP-NEN患者初診時是否具有同步肝轉移作出個體化預測。

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的具有神經內分泌功能的高度異質性腫瘤。NEN可見于存在肽能神經元和神經內分泌細胞的全身多個器官系統，其中以胃、腸、胰腺最為多見。近年胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP-NEN)的發(fā)病率呈上升的趨勢[1-2]。因其臨床癥狀不典型，就診時間晚，診斷時往往已發(fā)生了遠處轉移，其中肝臟是其最常見的轉移部位[3-4]。目前關于GEP-NEN發(fā)生肝轉移危險因素的研究尚不多見。本研究通過探討GEP-NEN發(fā)生同步肝轉移的危險因素，并在此基礎上進一步建立預測GEP-NEN發(fā)生同步肝轉移風險的列線圖，旨在對GEP-NEN患者初診時是否伴有同步肝轉移作出個體化預測，從而指導臨床實踐。

對象與方法

一、研究對象

收集2010年1月—2017年12月SEER數據庫中經病理檢查確診的GEP-NEN患者的臨床資料和隨訪數據。納入標準：①患者年齡>19歲；②GEP-NEN是其唯一的原發(fā)性腫瘤；③死亡患者的原因為GEP-NEN而非其他原因；④隨訪和臨床資料完整。排除標準：①患者年齡≤19歲；②僅經尸檢和死亡證明確診的病例；③具有多發(fā)性原發(fā)性腫瘤或GEP-NEN并不是其唯一原發(fā)性腫瘤的患者；④死亡患者并非因GEP-NEN死亡；⑤隨訪和臨床資料不完整者。

二、方法

將入選的患者隨機分為建模組和驗證組，然后根據是否發(fā)生肝轉移，進一步將患者分為肝轉移組和未轉移組，比較兩組的臨床病理特征，并分析GEP-NEN發(fā)生肝轉移的危險因素。繪制列線圖并進行內部和外部的驗證。

三、統計學分析

采用26.0 SPSS統計學軟件。計數資料的比較采用t檢驗，分類資料的比較采用χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析評估GEP-NEN肝轉移的獨立危險因素。用R軟件進行列線圖的繪制。通過建模組和驗證組的一致性指數和校準曲線進行內外部驗證。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

建模組共納入7 511例GEP-NEN患者，其中男3 676例，女3 835例；年齡20～85歲，平均57.2歲；838例發(fā)生肝轉移，6 673例未發(fā)生肝轉移。肝轉移組和未轉移組患者的性別、年齡、種族、腫瘤原發(fā)部位、分化程度、腫瘤直徑、T分期、淋巴結轉移等相比差異均有統計學意義(P均<0.05；表1)。

表1 建模組肝轉移組和未轉移組的GEP-NEN患者臨床病理特征n(%)

二、GEP-NEN患者肝轉移的多因素分析

多因素logistic回歸分析結果顯示腫瘤原發(fā)部位位于小腸和胰腺、低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期和淋巴結轉移均為GEP-NEN患者肝轉移的危險因素(P均<0.05；表2)。

表2 GEP-NEN患者發(fā)生肝轉移的多因素Logistic回歸分析結果

三、GEP-NEN患者肝轉移列線圖的繪制以及內部驗證

利用多因素logistic回歸分析結果的5個獨立危險因素建立GEP-NEN患者初診時發(fā)生同步肝轉移的列線圖(圖1)。內部驗證一致性指數為0.838(95% CI：0.826～0.849)，說明預測與實際發(fā)生肝轉移風險一致性的校準曲線擬合度較好(圖2)。

圖1 GEP-NEN患者發(fā)生肝轉移風險的列線圖

圖2 GEP-NEN患者肝轉移風險內部驗證校準曲線圖

四、GEP-NEN患者肝轉移列線圖的外部驗證

驗證組共納入3 462例患者，其中男1 686例，女1 776例；年齡20～85歲，平均56.4歲；346例發(fā)生肝轉移，3 116例未發(fā)生肝轉移。與未轉移組相比，肝轉移組患者原發(fā)腫瘤部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、T3/4分期、淋巴結轉移所占的比例均更高(P均<0.05；表3)。以驗證組患者對列線圖模型進行外部驗證，一致性指數為0.847(95% CI：0.829～0.864)，說明預測模型具有較好的區(qū)分度，預測與實際發(fā)生肝轉移風險一致性的校準曲線擬合度較好(圖3)。

表3 驗證組肝轉移組和未轉移組的GEP-NEN患者臨床病理特征n(%)

圖3 GEP-NEN患者肝轉移風險外部驗證校準曲線圖

五、GEP-NEN肝轉移患者的預后

在10 973例GEP-NEN患者中，肝轉移組和未轉移組患者中位生存時間分別為27、43個月(χ2=1 139.656，P<0.05)。原發(fā)于小腸、胰腺、胃和結直腸的GEP-NEN肝轉移患者的中位生存時間分別為42、23、13、10個月(χ2=282.576，P<0.05)。

討 論

遠處轉移是影響GEP-NEN患者預后的主要因素[5-7]。肝臟是NEN最常見的轉移部位，約占轉移患者的82%[4]。據報道，10.3%～12.1%的GEP-NEN患者初診時已發(fā)生肝轉移[8-10]。本研究中，建模組和驗證組GEP-NEN患者肝轉移發(fā)生率分別為11.2%和10.0%。肝轉移嚴重影響GEP-NEN患者的預后[11]。早期鑒別初診時同步肝轉移風險較高的GEP-NEN患者有助于改善其預后。然而，目前尚缺乏GEP-NEN患者初診時同步肝轉移的預測評估工具。故本研究基于SEER數據庫，采用多因素logistic回歸分析探討GEP-NEN同步肝轉移的危險因素，從而建立GEP-NEN患者發(fā)生同步肝轉移風險的列線圖，為GEP-NEN患者初診時是否發(fā)生肝轉移提供個體化預測。

本研究發(fā)現，肝轉移和未轉移GEP-NEN患者的臨床病理特征具有較大的差異。肝轉移GEP-NEN患者以男性多見，總體分化程度更差，具有更大的腫瘤直徑、更高的T分期、更高的淋巴結轉移率。這與既往文獻報道的研究結果一致[8]。本研究結果表明，腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺、分化程度為低分化和未分化、腫瘤直徑≥5 cm、較高的T分期和淋巴結轉移的GEP-NEN患者易發(fā)生同步肝轉移。NEN根據分化程度可分為分化好的神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)和分化差的神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma， NEC)，兩者在病理特征、臨床表現和預后轉歸等方面具有顯著差異[12]。低分化和未分化表明腫瘤具有更高的異質性和更強的侵襲能力[13]，因此分化程度較低的GEP-NEN患者更易發(fā)生同步肝轉移。腫瘤直徑在一定程度上代表了腫瘤負荷，而T分期和淋巴結轉移可反映腫瘤進展程度。本研究發(fā)現，腫瘤直徑≥5 cm者的肝轉移風險為腫瘤直徑<5 cm患者的2.887倍(95% CI: 2.363～3.528，P<0.001)。此外，T3/4期患者肝轉移風險為T1/2期者的2.251倍(95% CI: 1.853～2.735，P<0.001)。淋巴結轉移組肝轉移風險為淋巴結未轉移組的2.748倍(95% CI: 2.280～3.311,P<0.001)。由此可見，更大的腫瘤直徑、更高的T分期和淋巴結轉移患者更容易發(fā)生肝轉移。

不同腫瘤原發(fā)部位的GEP-NEN患者肝轉移的發(fā)生率并不相同。日本一項全國性GEP-NEN流行病學調查顯示，23.2%的胰腺NEN在診斷時已發(fā)生遠處轉移，其中包括肝轉移[14]。歐洲一項關于NEN轉移情況的流行病學調查顯示，在所有的肝轉移患者中，最常見的原發(fā)腫瘤部位為小腸，占所有肝轉移患者的56%[4]。本研究中，腫瘤原發(fā)部位為小腸和胰腺的GEP-NEN患者肝轉移比例最高，分別為43.2%和28.6%。因此，對于疑診為肝轉移性NEN患者，應特別警惕腫瘤原發(fā)部位為胰腺和小腸。

腫瘤原發(fā)部位對于GEP-NEN肝轉移患者的預后亦有影響[15]。國外一項關于GEP-NEN肝轉移患者的研究[16]顯示，小腸NEN的預后最佳，其長期生存率高于胰腺NEN和胃NEN。本研究中，原發(fā)于小腸、胰腺、胃和結直腸的肝轉移患者的中位生存時間分別為42、23、13、10個月(P<0.05)。說明原發(fā)腫瘤部位位于胃和結直腸的GEP-NEN肝轉移患者預后較差，而原發(fā)腫瘤部位位于小腸和胰腺的GEP-NEN肝轉移患者預后較好。可能的原因是胰腺是功能性GEP-NEN的最好發(fā)部位，其可分泌功能不同的激素表現為特異性綜合征從而易被早期診斷和治療[1,6]。小腸NEN尤其是肝轉移的小腸NEN多表現為類癌綜合征的特征性表現，也易早期診斷和治療[16]。而胃NEN和結直腸NEN多為無功能性NEN，臨床表現不典型，易被誤診，多由胃腸鏡檢查時偶然發(fā)現，喪失早期治療的機會，且胃NEN和結直腸NEN初診時淋巴結轉移率較高[15]。因此，對于高危人群，尤其是具有不典型臨床表現的老年患者，定期胃腸鏡檢查是早期發(fā)現和診治胃NEN和結直腸NEN的關鍵所在。

手術是GEP-NEN肝轉移患者的首選治療方式。研究表明，切除原發(fā)腫瘤可延長GEP-NEN肝轉移患者的總體生存率[16-17]。切除原發(fā)腫瘤可減少腫瘤負荷，延緩病情，從而提高患者的生存率。因此，對于無明顯手術禁忌證的GEP-NEN肝轉移患者，制定治療方案時應充分考慮切除原發(fā)部位腫瘤。

為驗證列線圖的有效性和臨床實用性，本研究對其進行了內部驗證和外部驗證，用C指數和校準曲線來驗證列線圖的預測和判別能力。結果顯示內部驗證C指數為0.838(95% CI: 0.826～0.849)，校準曲線擬合度較好。外部驗證C指數為0.847(95% CI: 0.829～0.864)，校準曲線的擬合程度較高。說明列線圖模型的可靠性和可重復性較好。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一個回顧性研究，未具備完整臨床病理資料的患者被排除在外，這可能導致研究出現偏差。其次，由于NEN的高度異質性，不同組織來源、不同亞型的NEN肝轉移率差異較大。但因SEER數據庫的局限性，未能按不同組織來源的不同亞型對NEN肝轉移風險進行分析，這有待在今后的工作中進一步完善。最后，本研究構建的列線圖模型僅適用于GEP-NEN患者初診時同步肝轉移的風險預測。然而約38%的患者在隨訪期間出現肝轉移[18]。本研究對于在初次診斷后疾病發(fā)展過程中肝轉移情況未進行分析，因此對于GEP-NEN異時肝轉移的風險預測需行進一步的研究和探討。

綜上所述，本研究構建了GEP-NEN患者同步肝轉移的風險列線圖，可作為識別GEP-NEN患者初診時肝轉移的一種優(yōu)良的工具，經內部和外部驗證其具有良好的預測能力和判別能力。該列線圖有助于臨床醫(yī)師早期對GEP-NEN患者是否具有同步肝轉移作出準確的個體化預測，識別肝轉移風險較高者，有助于早期診斷和規(guī)范治療，從而改善GEP-NEN肝轉移患者的生存和預后。