張夢潔 崔振宇 裴中美 陸倫根 陸穎影,#

上海市第一人民醫(yī)院嘉定分院/上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院消化內科1(201803)上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院消化內科2

背景：幽門螺桿菌(Hp)對抗菌藥物耐藥是導致其根除治療失敗的重要原因，最新的國內外共識均推薦以阿莫西林或四環(huán)素為基礎的四聯方案作為根除Hp的一線治療。米諾環(huán)素作為半合成四環(huán)素，臨床上更易獲得，且繼發(fā)性耐藥率較低，可用于青霉素過敏患者的治療。目的：探討米諾環(huán)素聯合甲硝唑、雷貝拉唑、枸櫞酸鉍鉀四聯方案根除Hp感染的療效及其安全性。方法：選取2020年8月—2021年1月上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院確診的Hp感染的初治患者，給予雷貝拉唑腸溶片10 mg bid+米諾環(huán)素膠囊100 mg bid+甲硝唑片400 mg tid+枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg bid，療程14 d。記錄患者治療期間癥狀和不良反應情況。療程結束至少4周后采用13C-呼氣試驗判斷Hp根除情況，計算意向性治療(ITT)分析和遵循方案(PP)分析的Hp根除率，采用Logistic回歸分析評估PP分析根除率的影響因素。結果：入組患者共175例，146例患者完成治療與隨訪。ITT分析的Hp根除率為72.0%，PP分析為86.3%。性別、年齡、煙酒史、初始呼氣值均不是PP分析根除率的影響因素。ITT分析的不良事件發(fā)生率為50.9%，多數為輕度不良反應，患者可耐受。結論：含米諾環(huán)素和甲硝唑的14 d四聯療法對Hp的根除率較高，患者不良反應發(fā)生率較高，但大多數為輕度且可耐受。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是一種微需氧型的螺旋狀革蘭陰性菌，感染后依靠其毒力因子，定植于胃型上皮，是導致慢性胃炎活動、消化性潰瘍形成和復發(fā)的重要原因，也是胃癌、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤的致病因素[1]。有效根除Hp感染可預防胃癌的發(fā)生，降低胃癌的死亡率。一項meta分析結果顯示，任何年齡段根除Hp感染均是有益處的[2]。我國Hp感染率高于發(fā)達國家，平均感染率為59%[3]。近年來伴隨著Hp根除治療中抗菌藥物的不規(guī)范應用，Hp耐藥率不斷升高。阿莫西林耐藥率低且易獲得[4]，目前國內外共識均推薦以阿莫西林為基礎的鉍劑四聯方案根除Hp感染[5-6]，其中阿莫西林聯合克拉霉素、鉍劑、質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)被認為是青霉素不過敏患者的首選方案，且安全性高，依從性好[7]。臨床上針對青霉素過敏患者的抗菌藥物的選擇比較困難，通常推薦四環(huán)素聯合PPI、鉍劑和甲硝唑四聯療法。但因四環(huán)素不良反應較大且不易獲得，臨床上無法廣泛開展應用。半合成四環(huán)素作為更優(yōu)化的四環(huán)素類抗菌藥物，Hp對其敏感性較好，且不易發(fā)生繼發(fā)性耐藥[8-9]。米諾環(huán)素作為半合成四環(huán)素，目前廣泛應用于痤瘡、玫瑰痤瘡、大皰性類天皰瘡等皮膚病以及牙周炎、牙齦炎的治療中，較少用于抗Hp治療。此外，甲硝唑的耐藥率較高，與米諾環(huán)素聯合根除Hp效果的臨床研究目前較少見。本研究以米諾環(huán)素替代四環(huán)素，探討米諾環(huán)素聯合雷貝拉唑、甲硝唑、枸櫞酸鉍鉀在Hp感染患者中的根除率、安全性、依從性等情況，旨在為米諾環(huán)素的臨床應用提供一定的科學依據。

對象與方法

一、研究對象

選取2020年8月—2021年1月在上海市嘉定區(qū)江橋醫(yī)院消化內科門診就診的Hp感染患者175例。納入標準：①胃鏡檢查時行尿素酶試驗或組織學檢查或13C-尿素呼氣試驗任意結果陽性，判定為Hp感染；②年齡18～75歲；③未曾接受過抗Hp治療。排除標準：①消化系統(tǒng)嚴重器質性病變者；②近兩周內使用過抗菌藥物、鉍劑或PPI，有甲硝唑、四環(huán)素類藥物過敏史者；③最近4周內使用過非甾體抗炎藥；④嚴重的心、肺、腦、腎、血液系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、神經精神系統(tǒng)疾病,妊娠或哺乳期婦女,胃腸手術病史。治療終止標準：①治療期間出現嚴重不良反應，患者無法耐受；②治療期間發(fā)生其他疾病干擾本次治療者；③失訪；④治療期間妊娠。入選者均取得知情同意。

二、根除方案

所有入組患者接受Hp根除治療，根除方案為雷貝拉唑腸溶片(衛(wèi)材中國藥業(yè)有限公司)10 mg bid+甲硝唑片(遠大醫(yī)藥中國有限公司)400 mg tid+米諾環(huán)素膠囊(惠氏制藥有限公司)100 mg bid+枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團麗珠制藥廠)220 mg bid，療程共14 d。

三、觀察指標

1. Hp根除率：療程結束4周后采用13C-尿素呼氣試驗評估Hp根除情況，結果陰性者判定為成功根除Hp感染。分別計算意向性治療(intention-to-treat, ITT)分析和遵循方案(per-protocol, PP)分析的Hp根除率。

2. 療效評定：①顯效：腹痛、腹脹、反酸、燒心等癥狀消失；②有效：患者臨床癥狀部分改善；③無效：癥狀無任何改善甚至加重?？傆行?%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

3. 不良反應：觀察并記錄治療期間患者出現頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、納差等情況。通過電話隨訪患者，使用開放式問題評估不良反應。不良事件嚴重程度分為輕度(不干擾日常活動)、中度(影響日常活動)和重度(嚴重影響日?；顒硬⑼Ｋ?。

依從性通過計算患者實際服用藥片數占應服用藥片數的百分比而得，不足80%認為依從性差，不計入PP分析。

四、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般資料分析

納入的175例患者中，男82例，女93例；年齡23～75歲，平均(49.51±13.40)歲；有吸煙史14例，飲酒史17例，煙酒史19例；有藥物過敏史46例，其中青霉素過敏史27例；45例患者無癥狀，反酸燒心30例，腹脹28例，惡心24例，口臭17例，噯氣15例，腹痛14例，食欲減退2例。5例患者失訪，未按時復查；18例患者因不良反應明顯而自行停藥；2例患者因服藥未滿一周發(fā)現妊娠而停藥，均未接受復查；4例患者因依從性差予以剔除，最終共146例患者完成治療和隨訪。

二、根除率和療效情況

共126例患者成功根除Hp感染，ITT分析的根除率為72.0%，總有效率為67.7%；PP分析的根除率為86.3%，總有效率為87.1%(表1)。

表1 受試者根除率、療效評定、有效率和不良反應率n(%)

三、影響因素分析

Logistic回歸分析顯示，性別、年齡、煙酒史、初始呼氣值均不是PP分析根除成功率的影響因素(P>0.05；表2)。

表2 根除率影響因素的Logistic回歸分析(PP人群)

四、安全性和依從性

ITT分析中，89例(50.9%)患者出現了不同程度的不良反應，大多數程度較輕，患者可耐受。其中頭暈54例，惡心或嘔吐14例，納差8例，腹部不適10例，腹瀉2例，皮疹1例(表3)。相關性分析結果顯示，不良反應的發(fā)生與性別相關(r=0.371，P<0.001)，與藥物過敏史(r=0.126，P=0.079)、有無伴隨疾病無明顯相關性(r=0.134，P=0.078)。

表3 89例發(fā)生不良反應的患者主要不良反應情況

18例患者出現中重度不良反應，均無藥物過敏史，導致患者終止治療的主要癥狀為頭暈、惡心嘔吐或皮疹。其中1例患者服藥1周后停藥，完成復查，成功根除Hp感染。本研究受試人群失訪患者5例，因妊娠停藥2例，除失聯以及中途停藥的患者外，有4例患者用藥依從性不足80%，予以剔除，余患者用藥依從性均≥90%。

討 論

Hp是一種微需氧的螺旋狀革蘭陰性菌，與多種消化道疾病相關。已證實根除Hp感染會使不同年齡段的患者獲益[2]。目前全球Hp感染率較高，且Hp對抗菌藥物的耐藥性已成為公共衛(wèi)生面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。我國一項研究[10]顯示，Hp對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為78.2%、22.1%、19.2%、17.2%、3.4%和1.9%。臨床抗Hp治療多以經驗性治療為主。阿莫西林、四環(huán)素類耐藥率低，被我國專家共識推薦為首選的根除Hp的抗菌藥物[5]。對青霉素過敏的患者，推薦應用以四環(huán)素或克拉霉素為基礎的四聯方案。但克拉霉素的繼發(fā)性耐藥率較高。甲硝唑的耐藥率雖高，但近年來相對穩(wěn)定，且延長療程、增加甲硝唑劑量或聯合鉍劑可減少Hp對甲硝唑的耐藥性，提高含甲硝唑方案根除Hp的療效[11-12]。因此，含甲硝唑和四環(huán)素的鉍劑四聯方案被認為是經典四聯療法。本試驗對Hp初治患者采用米諾環(huán)素聯合甲硝唑的鉍劑四聯方案，結果顯示ITT分析的Hp根除率為72.0%，PP分析為86.3%，可取得與含阿莫西林、克拉霉素的鉍劑四聯方案相似的Hp根除率[7]。

米諾環(huán)素是長效的半合成四環(huán)素，其抗菌譜與四環(huán)素相近，抗菌作用和活性為四環(huán)素類抗菌藥物中最優(yōu)的[13]。Hp對米諾環(huán)素的體外耐藥率低，近年來嘗試被用于根除Hp感染。在早期的研究中，含米諾環(huán)素的三聯方案(療程7 d)的Hp根除成功率僅為38.5%[14]，效果并不理想。本試驗的根除率較高，考慮是由于延長了療程并添加了鉍劑，從而提高治療成功率。

但米諾環(huán)素可引起小腦弓部的γ-氨基丁酸(GABA)監(jiān)督環(huán)路不穩(wěn)定[15]，而小腦弓部是前庭調節(jié)通路，故米諾環(huán)素可導致前庭神經毒性，引起頭暈、眩暈、惡心嘔吐等不良反應。甲硝唑屬于硝基咪唑類衍生物,不良反應以消化系統(tǒng)最常見，如惡心、嘔吐、納差、腹瀉或腹痛等，且易穿過血腦屏障，可引起頭暈、頭痛、共濟失調等神經系統(tǒng)癥狀[16]。本試驗中，不良事件發(fā)生率較多，其中頭暈癥狀最為常見，女性居多，其中1例女性患者在服用此四聯方案1 d后出現嚴重頭暈伴有惡心、嘔吐，予甲氧氯普胺和艾司奧美拉唑對癥治療后癥狀好轉。大部分頭暈患者在停藥后1 d癥狀自行緩解?？紤]患者的不良反應與米諾環(huán)素、甲硝唑相關性最強。建議對汽車駕駛員、從事危險性較大的機器操作以及高空作業(yè)患者進行詳細告知，必要時選擇在休息時間服藥，以避免嚴重不良事件發(fā)生。有研究[17]發(fā)現維生素B6對拮抗米諾環(huán)素的不良反應有一定效果。故臨床醫(yī)師在使用米諾環(huán)素根除Hp感染時，可嘗試增加維生素B6進行聯合治療。

四環(huán)素對阿莫西林過敏以及不愿意使用阿莫西林的患者是一個很好的替代方案，且在初治患者中PP分析的根除率高達86.3%，因此進一步行大規(guī)模的臨床研究來尋找改善該方案的不良反應發(fā)生率的方法是非常必要的。本試驗中，89例發(fā)生不良反應的患者中，28.1%的患者既往存在藥物過敏史，占全部藥物過敏史患者的54.3%。提示藥物過敏史有可能影響不良反應發(fā)生率，可在后續(xù)的研究中進一步研究探索。

本研究結果表明性別、年齡、煙酒史、初次呼氣值均不是Hp根除成功率的影響因素。既往有文獻研究，年齡>70歲的Hp感染患者的根除率明顯降低[18]。目前煙酒史對Hp根除率的影響尚無定論，但多數研究認為吸煙是Hp根除失敗的危險因素，吸煙會減少胃黏膜血流量和胃黏液的分泌，刺激胃酸分泌，影響胃黏膜對抗菌藥物的吸收，進而降低根除率[19]。飲酒可通過影響胃排空，減少胃黏液分泌從而影響Hp根除率。性別對Hp根除率的影響也有爭論。本研究結果表明年齡、性別和煙酒史均不是Hp根除成功率的影響因素，尚需行大樣本的多中心研究來明確根除率的影響因素。核素碳標記的尿素酶呼氣試驗可檢測胃內是否含有Hp感染。Hp可產生大量尿素酶，分解尿素，產生氨和放射性CO2，CO2經血液循環(huán)到達肺，隨后由呼氣排出。檢測核素含量可反映全胃的Hp密度。呼氣試驗數值越高，說明細菌活性越大或菌量越多[20]。王曉瑾等[21]的前瞻性研究發(fā)現，13C呼氣試驗數值對Hp根除率無影響。本研究亦發(fā)現Hp根除效果不受初始呼氣值影響。因此，臨床醫(yī)師不應根據呼氣試驗數值的增高來延長抗菌方案的時間或增加抗菌藥物種類。

但本試驗由于樣本量較少，且為單中心研究，未對患者進行Hp培養(yǎng)和藥敏試驗，導致本研究結果存在一定的局限性。目前國內外關于米諾環(huán)素治療Hp的臨床研究仍然較少，其療效尚需行更多大樣本的多中心臨床研究來進一步驗證。