潘國祥，胡學(xué)峰，蔣黎豪，李靜靜，徐敏虹，吳虹潔，孫 喆

(1.湖州師范學(xué)院 工學(xué)院，浙江 湖州 313000; 2.浙江豐虹新材料股份有限公司,浙江 安吉 313022)

水滑石(layered double hydroxides，簡稱LDHs)，又稱陰離子粘土，是一種具有特殊功能的層狀結(jié)構(gòu)材料[1-5].水滑石層板與層間客體間的靜電和氫鍵作用力是層狀材料插層組裝的主要驅(qū)動(dòng)力.制備得到的功能插層材料可廣泛應(yīng)用于催化、吸附、信息存儲(chǔ)等領(lǐng)域[6-11].LDHs作為一種藥物載體和緩控釋材料，在生物、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景.研究表明[12-17],水滑石作為藥物載體具有提高藥物穩(wěn)定性、增加溶解度、降低藥物毒副性等作用.

頭孢拉定(cephradine，分子式為C16H19N3O4S)，簡稱TB.[18]該藥物廣泛適用于敏感菌所致的各類炎癥和呼吸道感染等.本文采用共沉淀法和離子交換法制備Mg/Al水滑石(LDHs),并對頭孢拉定復(fù)合后在模仿胃液、腸液條件下的緩釋性能進(jìn)行測試.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料制備

1.1.1 Mg3A1-NO3/LDHs的制備

室溫下，將34.84 g Mg(NO3)2·6H2O和17.0 g Al(NO3)3·9H2O溶解于100 mL去離子水中，將混合溶液和稀NaOH分別裝入恒壓滴管后滴入燒杯，滴速為1 d/s左右，pH值始終保持在9.0～10.0之間，反應(yīng)完成后攪拌30 min，置烘箱中65 ℃晶化24 h，抽濾，洗滌，55 ℃干燥12 h.所得樣品標(biāo)記為Mg3A1-NO3/LDHs.

1.1.2 共沉淀法制備頭孢拉定復(fù)合Mg3A1-NO3/LDHs

稱取1.05 g頭孢拉定和0.96 g NaOH，用去CO2蒸餾水分別配成溶液，再將兩溶液混合緩慢滴加到用去CO2蒸餾水配成的含3.816 g Mg(NO3)2·6H2O和1.125 g Al(NO3)3·9H2O的50 mL混合溶液中，溫度控制在65 ℃，反應(yīng)24 h，得到的產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后置烘箱中45 ℃干燥.所得樣品標(biāo)記為Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co).

1.1.3 離子交換法制備頭孢拉定復(fù)合Mg3A1-NO3/LDHs

稱取0.3 g頭孢拉定，用去CO2蒸餾水溶解，然后滴加NaOH溶液使之完全溶解，再稱取1 g Mg3A1-NO3/LDHs，用去CO2蒸餾水溶解，再將兩溶液混合，溫度控制在65 ℃左右，反應(yīng)72 h，得到的產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后置烘箱中45 ℃干燥.所得樣品標(biāo)記為Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie).

1.2 材料表征

XRD采用北京普析XD-6型X射線衍(Cu靶，Kα射線(λ=0.154 nm)，石墨濾波)測試樣品的晶體結(jié)構(gòu)，掃描速度為2°/min，掃描范圍為5°～80°.

在NICOLET5700型傅立葉紅外光譜儀上進(jìn)行FT-IR測試，KBr壓片(樣品/KBr=1/l00)，分辨率為0.2 cm-1，掃描速度為20張譜/秒.

TG-DTA采用北京恒久科學(xué)儀器廠CRY-2P型微機(jī)差熱天平，樣品質(zhì)量為10 mg，程序升溫速率為5 ℃/min，溫度范圍為20～800 ℃.

1.3 頭孢拉定釋放度測定

稱取1.0 g Mg3A1-NO3/LDHs-TB投入到400 mL HCl溶液模擬胃液(pH=2.0)和混合磷酸鹽緩沖液模擬腸液(pH=7.45)中，于(37±1) ℃以100 r/min的速度攪拌，分別釋放300 min.每隔一段時(shí)間從中吸取1 mL溶液，稀釋10倍后測定吸光度，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得到TB含量,同時(shí)補(bǔ)充相同體積的模擬溶液.吸光度測定采用紫外-可見分光光度計(jì)在241 nm處測定,再根據(jù)測定的吸光度值計(jì)算出不同時(shí)間的TB釋放量.

2 結(jié)果與討論

2.1 XRD分析

圖1為Mg3Al-NO3/LDHs、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)的XRD譜圖.由圖1可見，以Mg3Al-NO3/LDHs基本特征為反映層狀結(jié)構(gòu)的3個(gè)特征衍射峰出現(xiàn)在2θ為11.02°、20.34°、34.64°處，分別對應(yīng)水滑石的d003、d006、d009衍射峰.其d003衍射峰所對應(yīng)的層間距為0.801 9 nm，表明樣品具有較理想的水滑石層狀結(jié)構(gòu).XRD譜圖基線低平且峰形尖銳無雜峰，表明合成的LDHs具有完整的層狀結(jié)構(gòu)且晶相單一.根據(jù)圖1還得出，在樣品Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)和Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)的XRD圖譜中，d003衍射峰并未向小角度偏移，說明頭孢拉定分子主要存在于鎂鋁水滑石表面；Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)譜峰比Mg3Al-NO3/LDHs譜峰寬化，說明Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)具有更小的粒徑.

注：1為Mg3Al-NO3/LDHs；2為Mg3Al-NO3-TB(ie)；3為Mg3Al-NO3-TB(co).圖1 Mg3Al-NO3/LDHs和插層產(chǎn)物XRD圖Fig.1 XRD patterns of Mg3Al-NO3/LDHs and intercalated products

2.2 FT-IR分析

由圖2可見，Mg3Al-NO3/LDHs在3 426 cm-1處的寬峰為物理吸附水的OH-或OH-OH的振動(dòng)譜帶，或M-OH的伸縮振動(dòng)譜帶；1 633 cm-1處為NO3-的強(qiáng)吸收峰.Mg3Al-NO3/LDHs與頭孢拉定進(jìn)行離子交換后，原3 426 cm-1處的羥基振動(dòng)峰向右偏移，說明頭孢拉定分子與水滑石表面發(fā)生了氫鍵、靜電等相互作用.1 633 cm-1處的NO3-并沒有峰消失，但在1 602 cm-1、613 cm-1等處出現(xiàn)了振動(dòng)吸收峰，說明在所測試的樣品中含有部分頭孢拉定成分，但1 633 cm-1處的NO3-并沒有峰消失，可見頭孢拉定分子未能完全成功地取代水滑石層間的NO3-.由圖2可見，采用兩種不同方法得到的插層產(chǎn)物IR譜圖非常相似，峰形和出峰位置也較接近，同時(shí)在613 cm-1等處出現(xiàn)與頭孢拉定相吻合的振動(dòng)峰，表明水滑石復(fù)合物中含有頭孢拉定分子.

注：1為Mg3Al-NO3/LDHs；2為Mg3Al-NO3-TB(ie)；3為Mg3Al-NO3-TB(co)；4為TB.圖2 Mg3Al-NO3/LDHS、插層產(chǎn)物和TB的FT-IR譜圖Fig.2 FT-IR patterns of Mg3Al-NO3/LDHs, intercalated products and TB

2.3 TG-DTA分析

由圖3可見，Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)分三個(gè)失重階段：第一失重階段在50～200 ℃，主要是表面吸附水、層間水和吸附有機(jī)物的脫除；第二失重階段在350～450 ℃，主要是層板羥基脫水和層間陰離子分解；第三失重階段在450～550 ℃，主要是與水滑石復(fù)合的頭孢拉定分子分解(結(jié)合DTA表征)，復(fù)合的頭孢拉定不多，因此失重不明顯.

注：1為Mg3Al-NO3/LDHs；2為Mg3Al-NO3-TB(ie)；3為Mg3Al-NO3-TB(co).圖3 Mg3Al-NO3/LDHS和插層產(chǎn)物的TG圖譜Fig.3 TG patterns of Mg3Al-NO3/LDHs and intercalated products

圖4為Mg3Al-NO3/LDHs、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)樣品的DTA曲線圖.Mg3A1-NO3/LDHs的DTA曲線在366～454 ℃的吸熱峰是由硝酸根的分解和層板羥基的脫水所致.Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)和Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)出現(xiàn)兩個(gè)放熱峰，分別在495 ℃和487 ℃附近，主要是由有機(jī)物(TB)在空氣中氧化燃燒引起的.204～206 ℃對應(yīng)的峰可能是吸附的頭孢拉定分解峰.420 ℃和427 ℃對應(yīng)的峰是水滑石層間未被置換的硝酸根熱分解峰.DTA測試結(jié)果表明，部分頭孢拉定分子與水滑石最終發(fā)生了復(fù)合.

注：1為Mg3Al-NO3/LDHs； 2為Mg3Al-NO3-TB(ie)；3為Mg3Al-NO3-TB(co).圖4 Mg3Al-NO3/LDHS、插層產(chǎn)物和TB的DTA圖譜Fig.4 DTA patterns of Mg3Al-NO3/LDHs, intercalated products and TB

2.4 緩釋性能評價(jià)

由圖5可見，隨著反應(yīng)時(shí)間的推移，從合成樣品中緩釋出來的TB呈先快速上升后緩慢增加的趨勢.當(dāng)pH=2.0時(shí)，Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)一般在5～20 min內(nèi)釋放完畢，這可能是由于LDHs在模擬胃液的酸性環(huán)境下很容易溶解，層板迅速溶解，使得部分之前與水滑石復(fù)合的頭孢拉定分子迅速釋放.由圖5可見，當(dāng)pH=7.45時(shí)，兩種方法制備的水滑石樣品在50 min前都保持較高的釋放速率，50 min后仍有一定量的頭孢拉定釋放，但釋放速率較小.Mg3A1-NO3/LDHs-TB(co)、Mg3A1-NO3/LDHs-TB(ie)在釋放過程中，雖然前期釋放速率較大，但整個(gè)過程都有藥物釋放，且釋放曲線平緩，這對給藥來說可以降低副作用，有利于藥物的緩釋和控釋.

圖5 頭孢拉定/水滑石復(fù)合材料在模擬胃液和腸液條件下的緩釋曲線Fig.5 Solw-release patterns of cefradine intercalated hydrotalcite in thesimulated gastric and interstinal fluid

LDHs-TB在模擬胃液和腸液條件下的緩釋機(jī)理可能是之前在插層反應(yīng)過程中，雖然頭孢拉定分子未能成功插層進(jìn)入水滑石層間，但仍有大量的頭孢拉定分子與水滑石發(fā)生復(fù)合，從而造成開始階段有大量復(fù)合在水滑石表面的頭孢拉定分子進(jìn)入溶液中，隨后釋放量逐漸減少使釋放速度降低.

3 結(jié) 論

本文采用共沉淀法和離子交換法將頭孢拉定與水滑石復(fù)合，利用XRD、FT-IR、TG-DTA對得到的復(fù)合材料晶相結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析和表征，并研究其緩釋性能，考察它們在模擬胃液和腸液中的緩釋效果.通過研究得到：根據(jù)XRD和FT-IR表征，共沉淀法和離子交換法制備的復(fù)合材料，其頭孢拉定主要存在于水滑石表面，并與水滑石表面發(fā)生氫鍵、靜電等相互作用；經(jīng)過模擬胃液和腸液的緩釋性能測試，表明復(fù)合后的頭孢拉定具有一定的緩釋性能，可用于新型口服藥物緩釋制劑的應(yīng)用.