劉朵朵，仲津漫，李曉會，楊全新

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，陜西西安 710004)

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)是一種少見、以多器官錯構(gòu)瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征的一種，發(fā)病率為1/6 000[1-3]，該疾病約2/3的患者是基因突變引起，過度激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號轉(zhuǎn)導通路，從而引起結(jié)節(jié)蛋白和錯構(gòu)瘤蛋白的功能異常導致外胚層細胞生長分化異常而形成，約1/3的患者有家族史[4-5]。其典型的臨床表現(xiàn)是癲癇、智力低下及面部皮脂腺瘤組成的三聯(lián)征，幾乎能累及人體所有的器官和組織，包括腦、皮膚、心臟、腎、眼、肺、骨骼等，進而威脅患者生命，增加患者經(jīng)濟負擔，并影響患者的生活質(zhì)量。由于目前對多數(shù)遺傳性疾病沒有根本的治療方法,如能早期對TSC做出準確診斷和積極治療，可以明顯改善患者的治療效果和生活質(zhì)量。該病癥通過影像學檢查會表現(xiàn)出一定的特異性，因此，本研究通過回顧性分析本院在門診及住院臨床確診的22例TSC患者多系統(tǒng)受累的影像學表現(xiàn)，旨在進一步提高對TSC的全面認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料及分析本研究資料為西安交通大學第二附屬醫(yī)院2014年7月-2020年1月的臨床確診的22例TSC患者，所有患者均具有完整的MRI和/或CT影像診斷資料。分析患者的發(fā)病年齡等一般資料和臨床表現(xiàn)及多系統(tǒng)受累情況和影像特點。

1.2 影像檢查方法22例患者均接受了MRI檢查，其中有3例還接受了CT檢查。CT診斷使用設(shè)備為64排螺旋CT(生產(chǎn)廠商：GE)，以O(shè)ML作為掃描基線，向上實施掃描。MRI診斷使用設(shè)備為3.0T磁共振掃描儀(生產(chǎn)廠商：GE)，對患者頭顱實施常規(guī)軸位T1WI、T2WI及T2 FLAIR矢狀位。

根據(jù)2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識會議的建議，TSC的臨床診斷標準包括以下主要和次要特癥[6-7]，并且提出將組織中TSC1或TSC2基因變異作為TSC的一項獨立診斷標準，其中診斷特征包括主要特征和次要特征。主要特征：低黑色素性黃斑(≥3個，直徑≥5 mm)，血管纖維瘤(≥3個)或頭部纖維斑塊，甲纖維瘤(≥2個)，鯊魚皮斑，多發(fā)性視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤，皮質(zhì)發(fā)育不良，室管膜下結(jié)節(jié)，室管膜下巨細胞星形細胞瘤，心臟橫紋肌瘤，淋巴管平滑肌瘤病，血管平滑肌脂肪瘤(≥2)。次要特征：“斑斕”皮損，牙釉質(zhì)點狀凹陷(≥3個)，口內(nèi)纖維瘤(≥1個)，視網(wǎng)膜脫色斑，多發(fā)性腎囊腫，非腎錯構(gòu)瘤，骨質(zhì)硬化性病變。診斷標準有明確診斷和可能診斷，明確診斷須具有2個主要特征或者具有1個主要特征+至少2個次要特征；可能診斷須具有1個主要特征或者至少2個次要特征。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料男性12例，女性10例，平均年齡為7.3歲；有8例患者起病年齡不明確，其余平均起病年齡約1歲，其中10例起病年齡<1歲(平均年齡為0.45歲)，4例起病年齡為1～3歲(平均年齡為2.2歲)；2例有家族史。

2.2 臨床表現(xiàn)及多系統(tǒng)受累情況22例患者中，有3例門診復查患者的癥狀不詳(未提供)，1例以面部皮疹2年就診，其余18例均以發(fā)作性癲癇就診(95%)且其中4例伴智力低下(21%)；有皮膚表現(xiàn)者12例(63%),表現(xiàn)為皮疹或色素脫失斑，以色素脫失斑較多見，主要分布在額面部、背部及下肢等，其中2例(11%)伴有面部的皮脂腺瘤；有1例表現(xiàn)出典型的癲癇、智力低下及皮脂腺瘤“三聯(lián)征”；1例伴右側(cè)室管膜下巨細胞星形細胞瘤，1例伴雙側(cè)室管膜瘤，1例伴Dandy-Wallker畸形，1例伴右側(cè)重復腎，2例伴腎錯構(gòu)瘤，1例伴雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)，1例伴先天性動脈導管未閉，2例伴心臟橫紋肌肉瘤，1例伴肝多發(fā)錯構(gòu)瘤，2例伴有多發(fā)骨質(zhì)硬化改變。

2.3 影像表現(xiàn)全部患者有顱腦MRI和/或CT改變，22例均有特征性室管膜下結(jié)節(jié)，19例患者僅有MRI圖像，表現(xiàn)為雙側(cè)室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)伴雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號；其余3例患者皆有MRI+CT圖像，僅1例表現(xiàn)為雙側(cè)室管膜下多發(fā)鈣化灶，其余均表現(xiàn)為雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)鈣化灶和雙側(cè)大腦半球皮層下多發(fā)異常密度或信號影，部分患者并發(fā)皮層下鈣化灶(圖1)。雙側(cè)大腦半球異常改變，CT表現(xiàn)為多發(fā)稍低密度影，MRI呈稍長T1稍長T2信號影，T2-FLAIR呈高信號，其分布區(qū)域既有皮質(zhì)范圍，也有髓質(zhì)范圍，其中在髓質(zhì)區(qū)域分布更多，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清。室管膜下鈣化結(jié)節(jié)是其最具特征性的表現(xiàn)，CT診斷在這方面有顯著優(yōu)勢，然而CT診斷對于非鈣化結(jié)節(jié)、腦皮質(zhì)及白質(zhì)病變的診斷表現(xiàn)并不顯著，MRI則在這方面有其優(yōu)勢,特別是T2-FLAIR顯示更為敏感。1例伴室管膜下巨細胞星形細胞瘤，位于右側(cè)側(cè)腦室孟氏孔區(qū)，呈類圓形混雜信號影(圖2)。1例伴雙腎巨大錯構(gòu)瘤、肝多發(fā)錯構(gòu)瘤及骨質(zhì)多發(fā)硬化性改變，雙腎見巨大脂肪成分為主的混雜密度腫塊影，與周圍組織分界不清；肝內(nèi)表現(xiàn)為多發(fā)脂肪成分的結(jié)節(jié)影；骨質(zhì)多發(fā)硬化改變CT表現(xiàn)為胸腰椎及骨盆骨質(zhì)內(nèi)見多發(fā)斑片狀致密影(圖3)。

圖1 19歲女性結(jié)節(jié)性硬化癥患者的頭顱CT+MRI平掃影像

患者臨床表現(xiàn)為癲癇及精神發(fā)育異常，右面部色素沉積斑、四肢及軀干多發(fā)色素脫失斑、雙側(cè)峽部皮脂腺瘤，胸椎多發(fā)斑片狀致密影。A～C：頭顱CT+MRI平掃示雙側(cè)室管膜下及皮層下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化灶；D：T2 FLAIR示大腦半球皮層及皮層下多發(fā)異常高信號影。

圖2 11歲女性結(jié)節(jié)性硬化癥患者的頭顱CT+MRI平掃影像

患者臨床有癲癇表現(xiàn)。A～C：雙側(cè)室管膜下多發(fā)異常信號結(jié)節(jié)，右側(cè)側(cè)腦室孟氏孔區(qū)室管膜下巨細胞星形細胞瘤；D：大腦半球皮層下多發(fā)異常高信號影。

圖3 19歲男性結(jié)節(jié)性硬化癥患者的CT影像

患者有癲癇并發(fā)育遲緩，9年前有雙側(cè)側(cè)腦室室管膜瘤切除史。A～D：雙側(cè)室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化灶，右側(cè)側(cè)腦室內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)；E：肝內(nèi)錯構(gòu)瘤；F：雙腎巨大錯構(gòu)瘤；G：椎體及雙側(cè)髂骨多發(fā)骨質(zhì)硬化。

3 討 論

TSC是一種由TSC1(9q34)和TSC2(16p13.3)基因突變引起的影響多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳疾病，并且TSC2的突變頻率始終高于TSC1[8]。在符合TSC臨床標準的患者中，10%～20%沒有可識別的基因突變[9]；在兒童期或嬰兒期診斷，患者可能出現(xiàn)發(fā)育遲緩、皮膚表現(xiàn)或癲癇發(fā)作，一些表現(xiàn)可能出現(xiàn)在產(chǎn)前，如心臟橫紋肌瘤或皮質(zhì)結(jié)節(jié)，其他癥狀包括骨性、腎性或肺性病變，通常在成年后才被診斷[10]。疾病的表現(xiàn)因個體發(fā)育階段的不同而有所不同。雖然所有年齡段90%的患者都有皮膚損傷，但通常在兒童早期就可發(fā)現(xiàn)色素脫失斑，而指(趾)甲纖維瘤出現(xiàn)在近青春期，面部血管纖維瘤則在青春期更為常見[11]。這種疾病是一種具有高度可變的臨床病程并可能廣泛表現(xiàn)的疾病，其不確定性和復雜性令人生畏，對患者和家庭成員所帶來的負擔是難以忍受的。因此，定向遺傳咨詢發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[8，12]。

在一項涉及125名患者的縱向研究中，平均發(fā)病年齡為7個月[13]，本研究平均發(fā)病年齡約12個月，可能與本研究樣本量較小相關(guān)。TSC的臨床表現(xiàn)變化很大，其臨床表現(xiàn)將在患者一生中持續(xù)發(fā)展[6]，常會導致致殘性神經(jīng)缺陷，如癲癇、智力殘疾和自閉癥譜系障礙[8]。有研究表明，癲癇發(fā)作或智力殘疾是兒童早期或嬰兒期最常見的表現(xiàn)，其次是心臟橫紋肌瘤[10,13],其中癲癇或智力殘疾約80%以上，本研究癲癇發(fā)病率約95%，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累很常見。有研究顯示，患者可能出現(xiàn)室管膜下結(jié)節(jié)、皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞星形細胞瘤[14]，本研究所有患者均具有室管膜下結(jié)節(jié)和/或雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常改變，其中有1例伴發(fā)室管膜下巨細胞星形細胞瘤；還有幾項研究探討了認知障礙的結(jié)節(jié)數(shù)量和癲癇發(fā)作之間的聯(lián)系[15]。隨著臨床表現(xiàn)的變化，一些組織如皮膚可能比其他組織更頻繁地受到影響，結(jié)節(jié)性硬化的主要診斷標準包括各種皮膚表現(xiàn)[7]，而色素脫失斑是最常見的皮膚病表現(xiàn)，面部血管纖維瘤通常呈蝴蝶狀分布[16]，而鯊魚皮斑出現(xiàn)在較厚的皮膚區(qū)域，呈革質(zhì)樣病變[10]。腎臟損害最多見的是腎血管平滑肌脂肪瘤，其他常見的腎臟病變包括腎囊腫、腎細胞癌、嗜酸性細胞瘤[17]。26%～39%的女性TSC患者有肺淋巴管肌瘤病的影像學證據(jù)[18-19]，其特征是平滑肌細胞大量增殖和肺實質(zhì)內(nèi)的囊性改變，通常在兒童早期診斷，表現(xiàn)為呼吸困難或自發(fā)性氣胸。

近年來，使用臨床標準或基因檢測對TSC可作出適當?shù)脑\斷,其診斷和治療取得了較大進展，新版指南突出了mTOR抑制劑依維莫司的臨床治療地位，有確切療效和良好的安全性，明確推薦其用于室管膜下巨細胞星形細胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤病等多個TSC病變的治療。由于大多數(shù)患者都有皮膚病的特征，體格檢查中除了眼底檢查外，還應仔細檢查皮膚。

作為臨床中極其重要的影像學檢查CT或MRI，可有效識別各系統(tǒng)的異常改變，如室管膜下結(jié)節(jié)或鈣化灶，室管膜下巨細胞星形細胞腫瘤、皮質(zhì)異常改變、心臟橫紋肌肉瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、骨質(zhì)硬化等，CT與MRI各具優(yōu)勢且相互互補。通過系統(tǒng)了解及掌握TSC的臨床及多器官影像學特征，達到多學科合作，從而達到早期識別、診斷及治療，進而造福患者。