夏曉芳, 張文穎, 袁?；? 劉 峰, 姜 斌

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 腫瘤科, 上海, 200001)

口腔癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率呈不斷上升趨勢，主要包括唇、舌、牙齦、口咽等部位的腫瘤[1]。口腔癌最常見的病理類型是口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)。近年來，口腔癌的治療方式不斷改進(jìn)，但口腔癌患者的5年總生存率仍然較低，約為50%[2-4]。癌癥患者多存在營養(yǎng)不良狀態(tài)，這會損害機(jī)體免疫功能，增加感染的風(fēng)險，導(dǎo)致病死率升高[5-7]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)由ONODERA T等[8]提出，可用于胃腸外科術(shù)前營養(yǎng)狀況評估和手術(shù)風(fēng)險預(yù)測。目前, PNI已經(jīng)應(yīng)用到癌癥領(lǐng)域，低水平的PNI已被證實是胃癌[9]、肝癌[10]、結(jié)直腸癌[11]、肺癌[12]、食管癌[13]等多種癌癥不良預(yù)后的有效評估指標(biāo)。目前，術(shù)前PNI與口腔癌預(yù)后的相關(guān)性研究仍較少。本研究探討術(shù)前PNI對首次接受根治性手術(shù)切除的OSCC患者預(yù)后的預(yù)測價值，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院2015年1月—2017年10月收治的首次接受根治性切除術(shù)的437例OSCC患者的臨床資料及隨訪資料。收集的臨床資料包括年齡、性別、聯(lián)系電話、手術(shù)時間、術(shù)前1周的淋巴細(xì)胞數(shù)、血清白蛋白、病理資料(腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。腫瘤的TNM分期是參照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)2010年制訂的第7版口腔腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)。病例的生存資料是通過門診面訪或電話隨訪等方式獲取。所有患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月進(jìn)行1次隨訪，此后每6個月隨訪1次，直至隨訪終點、失訪或死亡。隨訪日期截至2021年1月。本研究的結(jié)局指標(biāo)為3年總生存期(OS), 是指手術(shù)開始當(dāng)天至死亡或隨訪結(jié)束的時間。本研究獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(SH9H-2019-T270-2)。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者年齡18～85歲; ② 術(shù)前未行新輔助化療或放療者; ③ 患者均接受根治性手術(shù)切除，且術(shù)后病理學(xué)資料完整; ④ 術(shù)前1周內(nèi)完成血常規(guī)、血清白蛋白等檢測者; ⑤ 患者均有完整的出院后回訪或電話隨訪資料; ⑥ 術(shù)后病理學(xué)診斷為OSCC者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并急慢性炎癥者; ② 近期使用過類固醇激素治療者; ③ 合并其他類型腫瘤者; ④ 合并血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 PNI的計算方法

根據(jù)患者血清白蛋白、淋巴細(xì)胞數(shù)目分別計算PNI。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料根據(jù)是否滿足正態(tài)分布和方差齊性分別采用t檢驗和非參數(shù)檢驗。分類資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。通過受試者工作特征(ROC)曲線計算約登(Youden)指數(shù)，將Youden指數(shù)的最大值所對應(yīng)的PNI作為最佳臨界值。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行單因素分析和多因素預(yù)后分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

本研究最終納入437例OSCC患者，其中男289例，女148例; 年齡21～83歲，平均61.53歲, ≤60歲者187例, >60歲者250例; 腫瘤部位包括舌169例，牙齦183例，口底20例，頰黏膜53例，硬腭12例; T分期包括T1期143例, T2期222例, T3期63例, T4期9例; N分期包括N0期279例, N1期56例, N2期89例, N3期13例; 術(shù)后病理TNM分期Ⅰ期108例, Ⅱ期135例, Ⅲ期85例, Ⅳ期109例; 術(shù)后病理診斷為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移158例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移279例; 組織學(xué)分級為高分化57例，中分化369例，低分化11例; 直至隨訪終點，死亡101例，存活336例。

2.2 ROC曲線確定PNI預(yù)測OS的最佳臨界值

本組患者PNI為21.39～68.15, 平均值為(49.93±5.60)。以3年OS為終點，通過ROC曲線確定PNI的曲線下面積(AUC)為0.703(95%CI為0.644～0.763,P<0.001), 提示PNI對OSCC患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。根據(jù)Youden指數(shù)最大值確定PNI預(yù)測預(yù)后的最佳臨界值為46.23, 此時PNI的最佳特異性和敏感性分別是0.818和0.485。

2.3 PNI與臨床病理特征的關(guān)系

根據(jù)最佳臨界值將所有患者分為高PNI組327例(PNI>46.23)和低PNI組110例(PNI≤46.03), 結(jié)果顯示，高PNI組與低PNI組在性別(P=0.684)、腫瘤部位(P=0.167)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.153)、組織學(xué)分級(P=0.670)方面無差異, PNI與年齡(P<0.001)、T分期(P<0.001)、TNM分期(P=0.013)有相關(guān)性，即年齡>60歲、T分期為T3和T4、TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者中, PNI≤46.23患者比率更高。見表1。

表1 OSCC患者PNI與臨床病理特征的關(guān)系

2.4 不同組PNI的生存曲線

本研究隨訪結(jié)束時, 101例患者死亡，生存隨訪時間為2～73個月，平均隨訪時間為(45.27±19.40)個月，中位隨訪時間為51個月。PNI與OSCC患者預(yù)后關(guān)系顯示，高PNI組患者3年總生存率為84.7%, 高于低PNI組的57.3%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見圖1。

圖1 高PNI組與低PNI組總生存率比較

2.5 OS的單因素分析和多因素預(yù)后分析

單因素分析顯示，年齡>60歲、T分期為T3期和T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期、PNI≤46.23是影響OSCC患者術(shù)后OS的危險因素(P<0.001)。見表2。進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲(HR=2.211, 95%CI為1.390～3.518,P=0.001)、TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期(HR=3.911, 95%CI為2.561～6.221,P<0.001)、PNI≤46.23(HR=2.554, 95%CI為1.707～3.821,P<0.001)是OSCC患者術(shù)后預(yù)后較差的獨立危險因素。

表2 OSCC患者術(shù)后OS相關(guān)影響因素的單因素分析

3 討 論

營養(yǎng)不良是口腔癌患者的主要特征之一，已被認(rèn)為與口腔癌患者預(yù)后存在緊密的關(guān)系。PNI是一個反映全身免疫和營養(yǎng)狀況的簡易指標(biāo)，已被證實是多種實體腫瘤預(yù)后不良的相關(guān)因素。本研究回顧性分析437例首次接受根治性手術(shù)切除的OSCC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)高PNI組的3年總生存率高于低PNI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡>60歲(HR=2.211, 95%CI為1.390～3.518,P=0.001)、TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期(HR=3.911, 95%CI為2.561～6.221,P<0.001)、PNI≤46.23(HR=2.554, 95%CI為1.707～3.821,P<0.001)是OSCC患者術(shù)后預(yù)后較差的獨立危險因素。本研究結(jié)果與既往其他腫瘤報道結(jié)果相一致，均表明低PNI是預(yù)后不良的獨立危險因素。值得注意的是，本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)高齡也是OSCC患者預(yù)后較差的獨立危險因素，這與其他研究結(jié)果并不一致，考慮可能與本研究的樣本量太小有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和T分期為T3期和T4期是OSCC患者預(yù)后的影響因素，但并非預(yù)后的獨立影響因素，與WU X等[14]研究結(jié)果相一致。相關(guān)性分析結(jié)果顯示, PNI與年齡(P<0.001)、T分期(P<0.001)、TNM分期(P=0.013)有相關(guān)性，即年齡>60歲、T分期為T3期和T4期、TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者中, PNI≤46.23患者比率更高。ZHANG H D等[15]發(fā)現(xiàn)PNI值與年齡、疾病進(jìn)展程度相關(guān)，高齡、分期較晚的食管癌患者PNI值較低。

盡管已經(jīng)發(fā)表了很多有關(guān)PNI與腫瘤預(yù)后的文章，但每項研究中PNI的臨界值都不同。這種情況是可以理解的，因為PNI是動態(tài)變化的個體指標(biāo)。因此，研究特定的腫瘤類型、特定的人群和特定的狀態(tài)下的PNI可能更有意義。本研究的研究對象是術(shù)前未行放療和化療的首次接受根治性手術(shù)的OSCC患者，以3年OS為結(jié)局，通過繪制ROC曲線計算最大約登指數(shù)，最終得出PNI預(yù)測預(yù)后的最佳臨界值為46.23。目前，不同腫瘤類型、不同研究人群和不同狀態(tài)下的PNI取值范圍在42～57[13], 與本研究PNI的最佳臨界值相近。PNI影響患者預(yù)后的具體機(jī)制尚不明確，其原因可能為: 一方面，口腔癌是一種營養(yǎng)性腫瘤，患者存在進(jìn)食困難，可能會導(dǎo)致白蛋白水平的降低[6], 而血清白蛋白水平的降低是多種癌癥不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[5, 16-17]; 另一方面，淋巴細(xì)胞是負(fù)責(zé)癌癥免疫監(jiān)測的主要免疫細(xì)胞，淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的募集和激活可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長、遷徙和轉(zhuǎn)移[18-19], 這表明淋巴細(xì)胞具有抗腫瘤免疫的作用。淋巴細(xì)胞的減少表明癌癥患者處于免疫抑制狀態(tài)，并與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后不良有關(guān)[10，20-21]。

本研究存在的局限性: ① 本研究屬回顧性研究，存在不可避免的選擇偏倚。② 本研究樣本量較少，隨訪時間不夠長，隨訪截止時的死亡患者偏少。③ 本研究未探討腫瘤浸潤深度(DOI)和淋巴結(jié)包膜外侵犯(ENE)與口腔癌預(yù)后的關(guān)系。④ PNI受很多外在因素影響，且目前尚無統(tǒng)一的臨界值。因此，需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究來驗證PNI對OSCC患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值。

綜上所述, PNI是評估機(jī)體炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，具有簡單、便捷、可操作性強等特點，較低的PNI值是OSCC患者術(shù)后預(yù)后較差的獨立危險因素。