楊飛，張亞銘，周潮平，汪大田，高斌，馬軍，湯代彬，袁建偉，蔣鵬

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院 腫瘤外科，安徽 安慶 246000）

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌在全世界的發(fā)病率和病死率分別位居于第五位和第四位[1]。雖然我國胃癌發(fā)病率和病死率呈逐年下降趨勢，但由于人口基數(shù)大，每年有近一半的胃癌新發(fā)病例在中國，且診斷時多為進(jìn)展期胃癌，預(yù)后差、病死率高[2-3]。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，胃癌患者中腹膜轉(zhuǎn)移的診斷率為14%～30%，即使初始治療沒有發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，根治性胃癌手術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)發(fā)生率為34%～60%，是影響胃癌患者預(yù)后的主要因素[4]。在過去的20年中，腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療模式通過引入腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）而發(fā)生了改變，這種治療方式已經(jīng)證明其在卵巢癌、結(jié)直腸癌、腹膜假黏液瘤等腹膜轉(zhuǎn)移癌中的有效 性[5-8]。胃癌治療過程中加入HIPEC的臨床應(yīng)用日漸增多，但是HIPEC治療胃癌尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床應(yīng)用中加溫及灌注方法迥異，存在控溫精度差、安全系數(shù)不高等缺陷，易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，療效存在較大差異，其安全性和有效性至今尚未明確[9]。國內(nèi)、國外雖已注冊、準(zhǔn)備開展或已經(jīng)開展眾多HIPEC相關(guān)的前瞻性高級別臨床研究，但目前多處在入組或隨訪階段，缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[10]。自2017年本中心熟練開展HIPEC治療技術(shù)以來，即開展胃癌伴漿膜浸潤患者術(shù)中預(yù)防性HIPEC的相關(guān)研究，在臨床實際工作中，是否行HIPEC治療，受各種客觀、主觀因素影響，如患者有無術(shù)前合并癥、手術(shù)方式、腫瘤分期等，醫(yī)患雙方存在對于腫瘤分期晚的患者更傾向于加做HIPEC，而對于術(shù)前合并癥多、手術(shù)方式較復(fù)雜（如涉及多個吻合、聯(lián)合臟器切除等）往往考慮術(shù)后相關(guān)風(fēng)險主觀上產(chǎn)生遲疑，存在選擇偏倚，隨機化入組困難。本研究通過傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）降低混雜效應(yīng)，均衡觀察組與對照組之間的差異，旨在探討局部進(jìn)展期胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合術(shù)中雷替曲塞HIPEC的安全性和有效性，以期為臨床治療方案的制定提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調(diào)閱安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院腫瘤外科胃癌云端數(shù)據(jù)庫[Crabyter腫瘤科研數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，新嶼信息科技（上海）有限公司]，收集2017年1 2月—2019年1 2月連續(xù)性收治行手術(shù)治療的胃癌患者臨床病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前或術(shù)中病理學(xué)檢查證實為胃癌；(2) 術(shù)后病理分期提示pT3/4NanyM0（AJCC/UICC第8版TNM分期系統(tǒng)）；(3) 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行胃癌根治性手術(shù)（D2淋巴結(jié)清掃）；(4) 功能狀態(tài)：0～2（美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前接受新輔助化療、放療等抗腫瘤治療；(2) 存在同時性多原發(fā)性腫瘤；(3) 具有嚴(yán)重或未控制的內(nèi)科疾患（如心絞痛、心功能不全，EF＜50%，難控性高血壓、糖尿病等）或精神疾病患者；(4) 血常規(guī)、肝腎功能提示存在化療禁忌者；(5) 術(shù)后接受HIPEC治療的患者；(6) 殘胃癌患者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，研究共納入155例患者，按照是否行術(shù)中HIPEC分組，52例行手術(shù)加HIPEC為觀察組，103例行單純手術(shù)為對照組?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過本研究[醫(yī)學(xué)倫審（2019）第7號]。

1.2 方法

根據(jù)日本胃癌學(xué)會的第4 版《胃癌治療指南》，所有患者均行開腹或腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)（D2淋巴結(jié)清掃）。對照組患者行根治性D2胃切除術(shù)，觀察組患者行根治性D2胃切除術(shù)后繼續(xù)在麻醉監(jiān)護(hù)下行術(shù)中HIPEC。灌注設(shè)備：BRTRG-I型體腔熱灌注治療系統(tǒng)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司），灌注溫度設(shè)置為43 ℃，灌注流速設(shè)定為0.4～0.6 L/min，灌注時間設(shè)定為60 min。腹腔灌注化療藥物為雷替曲塞4 mg（注射用雷替曲塞2 mg/支，南京正大天晴制藥有限公司）。

1.3 觀察指標(biāo)

(1) 臨床一般資料：患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、腹部手術(shù)史、術(shù)前合并癥（包括高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺病等）。(2) 手術(shù)資料：手術(shù)方法、手術(shù)方式、聯(lián)合臟器切除、手術(shù)時間（包括術(shù)中HIPEC 時間）、術(shù)中出血量。(3) 病理資料：腫瘤部位、病理TNM 分期。(4) 術(shù)后資料：術(shù)后患者第1天實驗室檢查指標(biāo)[包括白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE%）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）、白蛋白/球蛋白比（A/G）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）]、術(shù)后首次通氣時間、術(shù)后住院日、疼痛評分（術(shù)后前3 d）、圍手術(shù)期死亡、非計劃再次手術(shù)、術(shù)后并發(fā)癥（吻合口漏、吻合口狹窄、腸梗阻、胃排空延遲、腹盆腔積液、腹盆腔感染、出血、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、心腦血管并發(fā)癥、術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo分級）、血液學(xué)毒性不良事件。疼痛評分采用數(shù)字等級評定量表法（numerical rating scale，NRS）[11]。術(shù)后并發(fā)癥診斷、分級、登記管理等標(biāo)準(zhǔn)參照《中國胃腸腫瘤外科術(shù)后并發(fā)癥診斷登記規(guī)范專家共識（2018 版）》[12]。 血液學(xué)毒性不良事件以美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版（NCI-CTCAE v5.0）毒性標(biāo)準(zhǔn)分級1～4級評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

運用IBM SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料采用t檢驗，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；非正態(tài)分布計量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗，用M（最小值～最大值）表示；無序計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級計數(shù)資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗，用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示。PSM由IBM SPSS 26.0自帶PSM模塊完成，按1:1配對，卡鉗值設(shè)定為0.2。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 匹配前、后兩組臨床及病理分期資料比較

研究共納入155例局部進(jìn)展期胃癌患者，其中52例行胃癌根治性手術(shù)加HIPEC，103例單純行胃癌根治性手術(shù)，PSM匹配前，兩組在腫瘤部位、病理TNM分期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組患者的基線數(shù)據(jù)不平衡。通過PSM方法，平衡兩組患者的基線資料，匹配的因素包括性別、年齡、BMI、吸煙史、腹部手術(shù)史、術(shù)前合并癥、腫瘤部位、手術(shù)方法、手術(shù)方式、聯(lián)合臟器切除、病理TNM分期。100例患者（觀察組和對照組各50例）配對成功，匹配后觀察組患者的臨床及病理分期資料與對照組患者比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2 匹配前、后兩組患者術(shù)后資料對比

PSM匹配前、后觀察組手術(shù)時間均長于對照組手術(shù)時間，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.001）。匹配前觀察組術(shù)后第1 天復(fù)查實驗室檢查指標(biāo)中AST、ALB低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），匹配后兩組患者術(shù)后 第1天復(fù)查實驗室檢查指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），匹配前、后觀察組患者在術(shù)中出血量、術(shù)后首次通氣時間、術(shù)后住院日、術(shù)后前3 d疼痛評分與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 匹配前、后兩組患者術(shù)后資料比較Table 2 Comparison of postoperative data between t he two group before and after matching

2.3 匹配前、后兩組組患者術(shù)后并發(fā)癥對比

PSM匹配前圍手術(shù)期對照組死亡1例（1%，患者術(shù)后第1天死于急性心肌梗死），觀察組死亡0例，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組5例患者因術(shù)后腹腔內(nèi)出血再次行剖腹探查止血術(shù)，觀察組無非計劃再手術(shù)患者，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。155例根治性胃切除術(shù)手術(shù)患者中，65例（42.0%）患者發(fā)生至少1種術(shù)后并發(fā)癥，其中觀察組17例（32.7%），對照組 48例（46.6%），并發(fā)癥Clavien-Dindo分級多為I、II級，觀察組III級及以上并發(fā)癥2例（3.8%），對照組III級及以上并發(fā)癥10例（9.7%）。PSM匹配前、后觀察組患者總并發(fā)癥發(fā)生率，吻合口漏、吻合口狹窄、腸梗阻、胃排空延遲、腹盆腔積液、腹盆腔感染、出血、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、心腦血管并發(fā)癥等并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo分級與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

2.4 匹配前、后兩組患者術(shù)后血液學(xué)毒性相關(guān)不良事件比較

觀察組和對照組術(shù)后血液學(xué)毒性不良事件列在表4中，唯一的3級血液學(xué)毒性事件為轉(zhuǎn)氨酶升高，匹配前觀察組1例，對照組3例，給予保肝等對癥治療后好轉(zhuǎn)，其余血液學(xué)毒性不良事件均為 1 級或2 級，無需特殊處理或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。匹配前、后觀察組在白細(xì)胞減低、血小板減低、膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高與對照組比較，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 匹配前、后兩組組患者術(shù)后并發(fā)癥比較[n（%）]Table 3 Comparison of postoperative complications between the two group before and after matching [n (%)]

表4 匹配前、后兩組患者術(shù)后實驗室檢查相關(guān)不良事件（n）Table 4 Adverse events related to postoperative laboratory examination of patients in the two group before and after matching (n)

表4 匹配前、后兩組患者術(shù)后實驗室檢查相關(guān)不良事件（n）（續(xù)）Table 4 Adverse events related to postoperative laboratory examination of patients in the two group before and after matching (n) (continued)

3 討 論

局部進(jìn)展期胃癌常常伴有亞臨床腹膜轉(zhuǎn)移，即使通過胃癌D2根治性手術(shù)，在治療后的最初幾個月或幾年內(nèi)，往往會出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。亞臨床腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致術(shù)前、術(shù)后腹腔種植性轉(zhuǎn)移的主要因素。如何治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是延長患者生存和改善患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵，自1988年Fujimoto等[13]首次將HIPEC應(yīng)用于胃癌患者后，國內(nèi)外學(xué)者對該方法進(jìn)行了深入研究，HIPEC可有效清除腹腔游離癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶，預(yù)防和治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移[4,13-16]。Desiderio等[17]進(jìn)行的Meta分析，共納入11 項隨機對照試驗和21 項非隨機對照試驗，研究顯示了預(yù)防性HIPEC可帶來生存獲益，特別是僅限于細(xì)胞學(xué)陽性和淋巴結(jié)受累有限的患者可能從HIPEC中獲益最多。既往的研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者手術(shù)治療后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的高危因素包括漿膜浸潤（T3、T4 期腫瘤）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、印戒細(xì)胞癌以及腹腔檢測到游離癌細(xì)胞，這部分患者手術(shù)治療失敗主要歸因于腹膜復(fù)發(fā)，因而有必要提供預(yù)防性治療，降低這類患者腹膜復(fù)發(fā)的風(fēng) 險[18-19]。本研究選取有漿膜浸潤的局部進(jìn)展期胃癌作為研究對象，探討在局部進(jìn)展期胃癌根治性手術(shù)中應(yīng)用預(yù)防性HIPEC的安全性和療效。

在本研究中，HIPEC 作為一種術(shù)中即刻的輔助化療，用于預(yù)防和治療胃癌根治性手術(shù)后的腹膜轉(zhuǎn)移。腹部原發(fā)腫瘤切除時可能會遺漏腹膜轉(zhuǎn)移，腫瘤切除術(shù)后的手術(shù)應(yīng)激也可能導(dǎo)致癌細(xì)胞的快速生長，因此，HIPEC應(yīng)與原發(fā)性腫瘤切除術(shù)同時進(jìn)行[20]。根治性手術(shù)后腹腔內(nèi)的腫瘤負(fù)荷最小，腹腔無粘連，灌注液循環(huán)灌注充盈整個腹腔，灌注治療可以達(dá)到最佳療效[21]。早期的HIPEC相關(guān)研究報道的并發(fā)癥相對較多，隨著研究的深入，HIPEC理論、治療方法和設(shè)備不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，其并發(fā)癥發(fā)生率和病死率逐漸降低，不同時期Clavien-Dindo 分級III～V級并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%～25.0%，但是目前國內(nèi)外缺乏足夠的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚不能科學(xué)的評價其安全性和療效[10,22]。法國的CYTO-CHIP研究[23]顯示，HIPEC用于完全CRS后治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，與單獨CRS相比，CRS-HIPEC 可提高患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率，無額外的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。Newhook等[24]2019年對44例胃或胃食管交界處腺癌合并腹膜癌或腹腔細(xì)胞學(xué)陽性的患者進(jìn)行了71次腹腔鏡HIPEC，對手術(shù)后的圍手術(shù)期結(jié)局和并發(fā)癥率進(jìn)行了描述，腹腔鏡HIPEC是安全的，圍手術(shù)期30 d的III、IV級并發(fā)癥和CTCAE毒性發(fā)生率分別為1.4%和12.7%，大多數(shù)并發(fā)癥和毒性為輕度1級，且多與胃腸道癥狀有關(guān)。張志平等[25]在對腹腔鏡下D2胃癌根治術(shù)聯(lián)合HIPEC的臨床療效和對免疫功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期胃癌根治性手術(shù)中行HIPEC，沒有明顯增加切口裂開、腹腔內(nèi)出血、腹腔感染、吻合口漏、粘連性腸梗阻等并發(fā)癥的發(fā)生率，安全有效，且有助于改善患者的免疫功能。本研究觀察組PSM前、后Clavien-Dindo分級III級及以上并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.8%、4.0%，手術(shù)加HIPEC雖然延長了患者手術(shù)麻醉時間，但并未影響患者術(shù)后功能恢復(fù)及增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)中HIPEC技術(shù)較前成熟完善，安全可靠，與前述研究一致。研究入組患者嚴(yán)格按照《中國胃腸腫瘤外科術(shù)后并發(fā)癥診斷登記規(guī)范專家共識（2018版）》[12]記錄患者術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，不遺巨細(xì)，如引流管留置時間大于 1周則提示吻合口漏I級或腹盆腔積液、腹盆腔感染 I級，存在藥物干預(yù)如抗生素的延長使用或更換則提示相關(guān)II級并發(fā)癥。術(shù)后并發(fā)癥登記詳實，得益于共識對術(shù)后并發(fā)癥診斷登記的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化界定，但同時，如此之高的并發(fā)癥發(fā)生率，雖多為I、II級并發(fā)癥，需引起臨床思考，對于術(shù)后引流管留置、藥物干預(yù)，如無異常是否必須，或?qū)⑹呛罄m(xù)研究觀察的重點。

目前HIPEC的最佳用藥方案和劑量沒有達(dá)成共識，腹腔灌注藥物應(yīng)選擇可以在腹腔維持較高的藥物濃度，藥物分子量較大，吸收入血緩慢，藥物對腹腔腫瘤的滲透力較強，且對腹膜刺激性小的藥物，同時需兼顧藥物對腫瘤的敏感度。雷替曲塞是水溶性胸苷酸合成酶的特異性選擇抑制劑，藥物的分子量為458，分子量大于奧沙利鉑（397）、順鉑（300），腹腔清除緩慢，對腫瘤細(xì)胞有較強的穿透力，在不使用緩釋藥物基質(zhì)的情況下與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行長時間的反應(yīng)（半衰期198 h），其在胃腸道腫瘤靜脈化療中的療效安全肯定[26-29]?，F(xiàn)靜脈化療中順鉑多為奧沙利鉑所替代，而奧沙利鉑腹腔灌注需葡萄糖水作為灌注液，監(jiān)控血糖的同時需聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣靜脈化療增敏，臨床應(yīng)用繁瑣[20]。雷替曲塞相較于紫杉醇，毒副作用及過敏反應(yīng)發(fā)生概率明顯減少，同時雷替曲塞在胃癌手術(shù)中腹腔化療的安全性研究證實使用雷替曲塞腹腔化療是一種安全、合理的策略，臨床并發(fā)癥發(fā)生率較低，大多數(shù)并發(fā)癥和毒性為輕度1級或2級[30-31]。本研究以雷替曲塞作為腹腔熱灌注化療藥物，血液學(xué)毒性中唯一的3級毒性為轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝等對癥治療后好轉(zhuǎn)，其余血液學(xué)毒性不良事件均為1級或2級，無需特殊處理或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。本研究提示雷替曲塞術(shù)中HIPEC是安全的，患者血液系統(tǒng)、肝腎功能的毒副作用無顯著增加，且未增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，不影響患者術(shù)后腸道功能的恢復(fù)。

綜上所述，局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹膜種植轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要原因，通過PSM分析，消除組間選擇偏移，研究認(rèn)為胃癌根治性手術(shù)術(shù)中行HIPEC，安全可行，并未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。同時，本研究存在一定缺陷，回顧性研究往往存在偏倚，雖通過PSM均衡組間變量，對比匹配前后患者的術(shù)后資料，進(jìn)行敏感度分析，僅在術(shù)后患者第1天肝功能、白蛋白水平存在差異，其余術(shù)后實驗室檢查、術(shù)后資料、術(shù)后并發(fā)癥、血液學(xué)毒性相關(guān)不良事件對比結(jié)果一致，表明受混雜因素影響不大，結(jié)果穩(wěn)定，但仍不免存在選擇偏倚及未知混雜偏倚。另外，由于研究樣本量小且隨訪時間短，對于HIPEC能否降低局部進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率，延長患者遠(yuǎn)期生存率，其對長期預(yù)后的影響仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、加強術(shù)后隨訪，這種治療方法的有效性需要在更長期的研究中進(jìn)行充分的評估，國內(nèi)有關(guān)進(jìn)展期胃癌根治性手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療的多中心、前瞻性研究“HIPEC-01”研究也已完成入組，目前處于隨訪階段，其結(jié)果令人期待。