王靜，王艷秋，趙穎，江敏敏，姚應(yīng)水，2，金岳龍

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002；2. 安徽中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，安徽 蕪湖 241002)

我國高血壓控制率低，患病總?cè)藬?shù)多，苯磺酸氨氯地平為治療高血壓常用藥物[1-2]，使用時劑量越大，降壓效果越顯著，而老年患者自身機能下降，大劑量應(yīng)用，機體應(yīng)激反應(yīng)較強烈，影響療效[3-4]。夏枯草湯是常用的中醫(yī)降壓藥，二者聯(lián)用能有效降壓且改善血脂水平，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[5]。近年來，有關(guān)二者聯(lián)用的報道增多，而療效和安全性尚未可知。因此，本文收集近年來有關(guān)文獻(xiàn)資料，對聯(lián)合用藥治療老年高血壓的療效和安全性進行綜合評價，為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；②患者臨床診斷符合《中國高血壓防治指南2018》[6]，即收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥18.62 kPa和/或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥11.97 kPa；③觀察組采用夏枯草湯聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療，對照組采用苯磺酸氨氯地平治療；④評判指標(biāo)：總有效率、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、不良反應(yīng)發(fā)生率、內(nèi)皮素1(ET-1)、一氧化氮(NO)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機對照試驗；②年齡<55歲的患者；③動物實驗；④單用西藥或中藥；⑤無法提取資料或資料不全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 分別檢索PubMed、Wiley、Elsevier、萬方、維普、中國知網(wǎng)，檢索時限從建庫到2020年1月1日。檢索時，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法，英文檢查詞包含：Selfheal soup、Amlodipine besylate、hypertension等；中文檢索詞包含：夏枯草湯、苯磺酸氨氯地平、高血壓等。以PubMed為例，具體檢索情況見框1。

#1 Hypertension[Mesh]

#2 Blood Pressure,High

#3 Blood Pressures,high

#4 High Blood Pressure

#5 High Blood Pressures

#6 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5

#7 Amlodipine Besylate[Mesh]

#8 Amlodipine

#9 Istin

#10 Norvase

#11 #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 Selfheal soup[Mesh]

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料收集 經(jīng)2位研究者獨立篩選文獻(xiàn)，同時收集相關(guān)資料并交叉審核。資料收集內(nèi)容如下：①納入研究的文獻(xiàn)信息；②研究對象的基本信息與干預(yù)方案；③評判指標(biāo)及結(jié)果；④偏倚風(fēng)險評估的關(guān)鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評估 經(jīng)2位研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具[7]，分別對納入本研究的26個RCT進行偏倚風(fēng)險評估，且交叉審核結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本文采用Stata 12.0軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。二分類變量使用風(fēng)險比(risk ratio，RR)、計量資料使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，且各效應(yīng)量都提供其95%CI。采用χ2檢驗對評判指標(biāo)進行異質(zhì)性分析，當(dāng)異質(zhì)性較小時(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性較大時(I2≥50%)，采用隨機效應(yīng)模型，同時繪制漏斗圖并結(jié)合Egger’s檢驗評價其發(fā)表偏倚。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢總計獲取有關(guān)文獻(xiàn)458篇，經(jīng)過多次篩選后，最終將26個RCT[8-33]納入本研究，共包括2258名患者。具體篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入研究的基本信息和偏倚風(fēng)險評估結(jié)果 納入研究的基本信息，見表1。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果，見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 總計納入23個RCT[8-30]，共1968名老年高血壓患者，觀察組984名，有效為932名；對照組984名，有效為756名。各研究間的異質(zhì)性較小(P=0.610，I2=0.0%)，因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.811，95%CI(0.781，0.842)，P<0.001]，見圖2。

圖2 聯(lián)合用藥與單用西藥總有效率的Meta分析

2.3.2 SBP 總計納入11個RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血壓患者，觀察組與對照組各464名。各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=96.3%)，因此采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=8.271，95%CI(0.870，15.672)，P<0.001]，見圖3。

圖3 聯(lián)合用藥與單用西藥SBP比較的Meta分析

2.3.3 DBP 總計納入11個RCT[11-19，32-33]，共928名老年高血壓患者，觀察組與對照組各464名。各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=98.4%)，因此采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=7.650，95%CI(1.496，13.804)，P=0.015]，見圖4。

圖4 聯(lián)合用藥與單用西藥DBP比較的Meta分析

2.3.4 EF-1 總計納入16個RCT[13-27，31]，共1364名老年高血壓患者，觀察組與對照組各682名。各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=67.7%)，因此采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=6.540，95%CI(4.989，8.091)，P<0.001]，見圖5。

圖5 聯(lián)合用藥與單用西藥EF-1比較的Meta分析

2.3.5 NO 總計納入14個RCT[13-26]，共1084名老年高血壓患者，觀察組與對照組各542名。各研究間的異質(zhì)性較大(P<0.001，I2=94.1%)，因此采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-7.751，95%CI(-10.741，-4.760)，P<0.001]，見圖6。

圖6 聯(lián)合用藥與單獨用藥NO比較的Meta分析

2.3.6 不良反應(yīng)率 報告不良反應(yīng)發(fā)生情況的總計有6個RCT[11-12，28-30，33]，其不良反應(yīng)有：面部潮紅、頭痛、水腫、惡心、嘔吐、心悸、干咳。各研究間的異質(zhì)性較小(P<0.001，I2=0.0%)，因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用西藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=4.600，95%CI(2.378，8.898)，P<0.001]，見圖7。

圖7 聯(lián)合用藥與單用西藥不良反應(yīng)率比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 繪制SBP、DBP、ET-1、NO 4個評判指標(biāo)的漏斗圖(圖8～圖11)，圖片顯示不完全對稱，同時結(jié)合Egger’s檢驗結(jié)果：PSBP=0.142，PDBP=0.399，PET-1=0.176，PNO=0.147，由此得出存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究顯示，聯(lián)合用藥治療老年高血壓的臨床有效性優(yōu)于單用西藥，且聯(lián)合用藥可以更好地調(diào)節(jié)老年患者的收縮壓與舒張壓，改善老年患者心血管內(nèi)皮功能，保護血管、減少不良反應(yīng)。

這與王夢璽等[34]研究結(jié)果相似。這可能與夏枯草湯主要成分是夏枯草、丹參有關(guān)，研究表明，夏枯草的有效成分熊果酸、齊墩果酸等可以通過減少血管內(nèi)皮損傷和體內(nèi)兒茶酚胺含量、降低內(nèi)皮素前體mRNA的表達(dá)水平，從而發(fā)揮降壓功能；同時，丹參的有效成分丹參酮可以增加血管NO含量、降低ET-1水平、下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子ICAM-1與VCAM-1表達(dá)水平，降低單核細(xì)胞黏附率，同時降低炎性細(xì)胞因子TNF-α與IL-1β水平，從而達(dá)到擴張冠狀動脈、增加冠脈血管、顯著擴張血流、改善微循環(huán)、抗凝血及抗血小板凝聚的作用[35]。苯磺酸氨氯地平能中斷血管平滑肌鈣離子通路，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，致使血管松弛；同時還能舒張動脈血管平滑肌，有效改善血管壁彈性和順應(yīng)性，在動脈粥樣硬化方面起到一定抑制作用[36-37]。聯(lián)合用藥時，夏枯草湯與苯磺酸氨氯地平通過多條途徑共同作用機體，從而有效控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、保護血管。本次研究對象均是老年患者，其病程長，病情復(fù)雜，中醫(yī)治療時可根據(jù)患者實際情況，明確發(fā)病原因，靈活實施醫(yī)治，有效發(fā)揮中醫(yī)個體化治療的優(yōu)勢[38]，提高了患者依從性。

圖8 SBP評判指標(biāo)的漏斗圖

圖9 DBP評判指標(biāo)的漏斗圖

圖10 ET-1評判指標(biāo)的漏斗圖

圖11 NO評判指標(biāo)的漏斗圖

本研究存在一定局限。納入研究方法學(xué)質(zhì)量低，盡管所有研究均為RCT設(shè)計，但多數(shù)未描述具體隨機序列的產(chǎn)生方法與分配隱藏的實施方案，亦未實施盲法；其次，部分研究樣本量偏小，漏斗圖也呈不對稱分布，可能是因為納入研究RCT實施過程中未對患者用藥時間、劑量等進行統(tǒng)一規(guī)定導(dǎo)致。這些局限是國內(nèi)臨床研究存在的普遍問題。因此需要設(shè)計合理、實施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒍嘀行腞CT研究以驗證本文結(jié)論。