劉竹，馮煜，馬久太，肖功勝，魏榮，石輝，吳云生，邢濤*

（1.陜西步長制藥有限公司，陜西咸陽 712000；2.楊凌步長制藥有限公司，陜西咸陽 712100；3.陜西省食品藥品檢驗(yàn)研究院，陜西西安 710065）

高血脂癥的患病原因主要與不良生活習(xí)慣有關(guān)。隨著生活水平的提高，人們的食物主要以蛋、油炸食品等高熱量、高膽固醇食物為主，同時(shí)現(xiàn)代人的生活節(jié)奏加快、工作壓力大，戶外運(yùn)動(dòng)逐漸減少等不良生活習(xí)慣直接導(dǎo)致高血脂人群數(shù)量的增加[1]，并且呈現(xiàn)年輕化的趨勢，甚至在兒童群體也很常見[2]。

苯扎貝特為氯貝丁酸衍生物類（貝特類）血脂調(diào)節(jié)藥，能有效地降低血漿膽固醇[3-4]，同時(shí)升高HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）水平[5]。苯扎貝特口服吸收快，半衰期短，因此國外研制生產(chǎn)了苯扎貝特緩釋片，只需每日服用一次即可，既方便使用，又能平穩(wěn)降低血漿膽固醇，降低毒副作用。

在臨床效果方面，苯扎貝特緩釋片更有利于穩(wěn)定血脂水平。在國外，苯扎貝特緩釋片已應(yīng)用了很長時(shí)間，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，緩釋片劑是苯扎貝特的首選劑型，國內(nèi)已有研究機(jī)構(gòu)或企業(yè)在研制苯扎貝特緩釋制劑，但目前均沒有獲得生產(chǎn)批件。苯扎貝特緩釋片的研制成功將為患者提供療效更好的緩釋制劑，降低服藥成本，提高產(chǎn)品療效，而且本品上市后將借助劑型的優(yōu)勢，進(jìn)一步擴(kuò)大市場份額，提高產(chǎn)品競爭力。

1 材料與方法

1.1 儀器

SHK-6型濕法混合制粒機(jī)，西安潤天制藥機(jī)械有限公司；DP30A型單沖壓片機(jī)，北京國藥龍立科技有限公司；JGB-5D高效糖衣薄膜包衣機(jī)，浙江小倫制藥機(jī)械有限公司；CT-C0型熱風(fēng)循環(huán)烘箱，常州倍成干燥設(shè)備公司；RZQ-8D型溶出取樣系統(tǒng)、RCZ-8M型溶出試驗(yàn)儀，天津天大天發(fā)；UV-2600紫外分光度計(jì)，日本島津；S400-uMix型pH計(jì)，德國梅特勒。

1.2 試藥與試劑

市售苯扎貝特緩釋片（批號04308），德國STADA；苯扎貝特，牡丹江恒遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司；羥丙甲纖維素（Hydroxypropyl Methyl Cellulose，HPMC）E5LV、E50LV，美國DOW；淀粉，山東聊城阿華制藥有限公司；羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，安徽山河藥用輔料股份有限公司；藥用級乙醇，梅河口市阜康酒精有限責(zé)任公司。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 苯扎貝特緩釋片的制備

稱取適量的苯扎貝特、HPMC E5LV、HPMC E50LV、淀粉于濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌槳和切刀進(jìn)行混合，噴霧加入70%乙醇制粒，將濕顆粒整粒后在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中于50 ℃干燥，干顆粒經(jīng)整粒后，加入適量的羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣，即得，每片含主藥為0.4 g。

1.3.2 制備工藝優(yōu)化

1.3.2.1 緩釋材料比例

保持緩釋材料總用量為7.5%不變，分別考察羥丙甲纖維素E5LV與羥丙甲纖維素E50LV的比例為3∶1、2∶1、1∶1和1∶2時(shí)的釋放度。按照《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》中非模型依賴相似因子（f2）方法，對自制樣品和參比制劑（市售苯扎貝特緩釋片）的釋放度進(jìn)行對比研究。

1.3.2.2 羧甲基淀粉鈉用量

分別考察羧甲基淀粉鈉用量為2%、4%和6%時(shí)對釋放度的影響。羧甲基淀粉鈉采用外加法，并通過調(diào)整稀釋劑用量使片重保持不變。對自制樣品和參比制劑的釋放度進(jìn)行對比研究。

1.3.3 不同介質(zhì)下體外釋放行為對比

按照釋放度測定法，以氯化鈉鹽酸溶液（pH 1.2）、醋酸鹽緩沖液（pH 4.0）、磷酸鹽緩沖液（pH 6.8）及水均為900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別依法對自制樣品和市售樣品進(jìn)行操作，30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min 時(shí)，分別取溶液10 mL，濾過，并同時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用釋放介質(zhì)稀釋制成10 μg/mL的溶液，搖勻，作為供試品溶液進(jìn)行釋放度測定。對自制樣品和參比制劑的釋放度進(jìn)行對比研究。

1.3.4 苯扎貝特緩釋片釋放度測定方法

按照《中國藥典》（2015年版四部）溶出度與釋放度測定法第二法，以磷酸鹽緩沖液pH 6.8（取氫氧化鈉0.896 g、磷酸二氫鉀6.805 g，加水溶解稀釋至1 000 mL，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為6.8）900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min。依法操作，經(jīng)30 min、90 min和180 min時(shí)，分別取溶液10 mL，濾過，并同時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液適量，用釋放介質(zhì)稀釋制成10 μg/mL左右的溶液，搖勻，作為供試品溶液，采用紫外分光光度計(jì)在228 nm的波長處分別測定吸光度。

1.3.5 苯扎貝特標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

取苯扎貝特對照品適量，精密稱定，加釋放介質(zhì)稀釋制成100 μg/mL左右的苯扎貝特溶液，作為對照品溶液貯備液。分別精密量取對照品貯備液到一定容積的量瓶中，用釋放介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，分別配制成約相當(dāng)于完全釋放度濃度的20%、40%、80%、120%、160%的線性試驗(yàn)供試品溶液。照擬定的釋放度測定方法，測定吸光度，繪制苯扎貝特吸光度-濃度曲線。

2 結(jié)果與討論

2.1 苯扎貝特標(biāo)準(zhǔn)曲線

苯扎貝特緩釋片在2.026～16.210 μg/mL范圍內(nèi)線性方程為Y=0.052 0X+0.007 9，其中r=0.999 5。

2.2 緩釋材料對緩釋片體外釋放的影響

圖1結(jié)果表明，當(dāng)處方中緩釋材料總量不變時(shí)，緩釋片釋藥速率隨著HPMC E5LV用量增加而加快，這是因?yàn)镠PMC E5LV較HPMC E50LV粘度低。通過與參比制劑體外釋放度相似性比較，確定二者的比例為2∶1。

圖1 緩釋材料間比例（E5LV∶E50LV）對釋放度的影響

羥丙甲纖維素是緩控釋制劑中應(yīng)用較多的一種親水凝膠骨架材料，此類骨架片口服后在體內(nèi)發(fā)生水化作用生成凝膠，藥物可通過擴(kuò)散、溶蝕以及擴(kuò)散與溶蝕相結(jié)合方式釋放藥物，其特點(diǎn)是羥丙甲纖維素凝膠骨架能夠完全溶解，藥物可以完全釋放，生物利用度高[8]。本試驗(yàn)篩選處方時(shí)固定緩釋材料總量，調(diào)節(jié)羥丙甲纖維素E5LV和E50LV的比例，其二者比例不同所形成的凝膠強(qiáng)度也會(huì)有差異。羥丙甲纖維素E5LV粘度低，羥丙甲纖維素E50LV粘度較E5LV高，緩釋作用羥丙甲纖維素E50LV較E5LV強(qiáng)，故制劑釋放度隨著羥丙甲纖維素E50LV比例的增大而降低。當(dāng)一種羥丙甲纖維素的粘度和緩釋作用無法滿足要求時(shí)，可以考慮用兩種羥丙甲纖維素調(diào)節(jié)成一定比例以達(dá)到制劑釋放度要求。

2.3 崩解劑對緩釋片體外釋放的影響

圖2結(jié)果表明，羧甲基淀粉鈉用量為2%～4%時(shí)，藥物的釋放速率隨用量增加而加快；羧甲基淀粉鈉用量為4%～6%時(shí)，隨著用量增加，藥物的釋放速率沒有顯著變化。根據(jù)與參比制劑釋放度相似性比較，確定崩解劑的用量為4%。

圖2 羧甲基淀粉鈉用量對釋放度的影響

2.4 自制樣品與參比制劑體外釋放行為對比

如圖3所示，自制苯扎貝特緩釋片在4種介質(zhì)中與參比制劑的相似因子均大于50，且沒有出現(xiàn)“突釋”現(xiàn)象[9]，達(dá)到藥物緩慢釋放的目的。根據(jù)《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，非模型依賴相似因子f2值高于50時(shí)，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試樣品與參比樣品具有等效性。

圖3 4種釋放介質(zhì)下苯扎貝特緩釋片的釋放度測定結(jié)果

研究緩控釋制劑藥物釋放機(jī)制時(shí)，通常采用數(shù)學(xué)模型對藥物釋放曲線進(jìn)行擬合，然后根據(jù)擬合結(jié)果對釋藥機(jī)制進(jìn)行推斷[6]。一般可用零級方程、一級方程及Higuchi方程等擬合[7]，擬合方法、擬合方程及相關(guān)系數(shù)見表1。擬合時(shí)以相關(guān)系數(shù)r最大者為最佳擬合結(jié)果。由結(jié)果可知，一級方程的相關(guān)系數(shù)r最大，故自制苯扎貝特緩釋片在釋放介質(zhì)中的釋放機(jī)制接近一級釋藥模型。Higuchi方程擬合相關(guān)性較差，說明制劑釋藥方式不是單純的擴(kuò)散機(jī)制，自制苯扎貝特緩釋片可能為擴(kuò)散與骨架溶蝕相協(xié)同的釋藥機(jī)制。

表1 釋藥模型及相關(guān)系數(shù)

3 結(jié)論

苯扎貝特緩釋片最佳制備工藝為羥丙甲纖維素E5LV和E50LV的比例為2∶1、羧甲基淀粉鈉用量為4%；制劑在氯化鈉鹽酸溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液及水4種介質(zhì)中的相似因子f2均大于50，體外釋藥符合一級動(dòng)力學(xué)方程，與參比制劑體外溶出行為相似。