張亞杰，韓學(xué)昌，邢群智，李 毓，董 旭，閆向彪，吳 悠

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471003)

急性腦出血是心血管疾病中較為常見的一種急危重癥，由于患者起病急驟，極易出現(xiàn)血氧飽和度不正常，加之患者在接受手術(shù)時需要實(shí)施氣管插管，插管、拔管增加了應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生率，極易導(dǎo)致患者生命體征不平穩(wěn)，不利于手術(shù)的順利進(jìn)行[1-2]。相關(guān)研究表明，吸入七氟醚能夠起到腦保護(hù)作用，由于該藥物的血?dú)夥峙湎禂?shù)低，患者麻醉蘇醒時間短，對患者刺激小，同時還會增加腦血流量，保護(hù)中樞的自主調(diào)節(jié)能力，對患者顱內(nèi)壓的影響小，從而起到腦保護(hù)作用[3-4]。因此，本研究通過對腦出血開顱手術(shù)患者常規(guī)的麻醉基礎(chǔ)上聯(lián)合七氟醚吸入麻醉，旨在分析七氟醚對腦出血開顱手術(shù)患者的腦保護(hù)作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2019年5月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院行急性腦出血開顱手術(shù)的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①知曉此次研究方案并自愿簽字，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(20170211)；②年齡在50～70歲；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會ASA分級Ⅰ～Ⅱ級；④患者均經(jīng)頭顱CT和/或MRI檢查確診為顱內(nèi)出血，均符合開顱指征；⑤均由一個神經(jīng)外科醫(yī)生全程管理(包括手術(shù)指征和手術(shù)操作)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他器官創(chuàng)傷者；②既往有腦梗死、顱腦外傷者；③合并其他腦血管病、顱內(nèi)腫瘤等者；④存在神經(jīng)系統(tǒng)或者精神障礙病史者；⑤接受手術(shù)治療前已經(jīng)接受氣管插管治療者；⑥對鹵化麻醉藥過敏者。以簡單隨機(jī)化分組方法將患者分為2組：觀察組30例，男16例，女14例；年齡(60.1±3.6)歲。對照組30例，男15例，女15例；年齡(61.5±3.8)歲,2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2麻醉方法 入室后監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度、無創(chuàng)血壓、腦電雙頻指數(shù)(BIS)，在局麻下行橈動脈穿刺置管直接監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓，同時建立中心靜脈通路。2組患者均進(jìn)行相同的麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0.05 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg，快速誘導(dǎo)后行氣管插管術(shù)，按照常規(guī)參數(shù)設(shè)置進(jìn)行機(jī)械通氣。麻醉誘導(dǎo)后，觀察組給予1%～2%的七氟醚持續(xù)吸入，丙泊酚和瑞芬太尼微量泵持續(xù)泵入進(jìn)行麻醉維持；對照組給予丙泊酚和瑞芬太尼微量泵持續(xù)泵入維持麻醉。2組患者術(shù)中均持續(xù)監(jiān)測BIS值并使BIS值維持在40～60之間，同時密切監(jiān)測患者生命體征，若發(fā)生低血壓，給予多巴胺、甲氧明等血管活性藥物調(diào)節(jié)血壓，必要時輸注紅細(xì)胞和/或新鮮冰凍血漿。

1.3觀察指標(biāo) 2組患者分別在麻醉誘導(dǎo)前、手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h采集患者靜脈血，檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S100β蛋白(S100β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

2 結(jié) 果

2.12組患者不同時間點(diǎn)TNF-α和IL-6水平比較 麻醉誘導(dǎo)前2組患者TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組手術(shù)前后4個時間點(diǎn)血清TNF-α和IL-6水平整體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，且手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h血清TNF-α和IL-6水平均明顯高于麻醉誘導(dǎo)前(P均<0.05)；但觀察組患者手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h血清TNF-α和IL-6水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1及表2。

2.22組患者不同時間點(diǎn)血清NSE、S100β水平比

表1 2組急性腦出血開顱手術(shù)患者不同時間點(diǎn)TNF-α水平比較

表2 2組急性腦出血開顱手術(shù)患者不同時間點(diǎn)IL-6水平比較

較 麻醉誘導(dǎo)前2組患者NSE和S100β水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組手術(shù)前后4個時間點(diǎn)血清NSE和S100β蛋白水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，且手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h血清NSE和S100β蛋白水平均明顯高于麻醉誘導(dǎo)前(P均<0.05)；但觀察組患者手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h血清NSE和S100β蛋白水平均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表3及表4。

表3 2組急性腦出血開顱手術(shù)患者不同時間點(diǎn)NSE水平比較

表4 2組急性腦出血開顱手術(shù)患者不同時間點(diǎn)S100β蛋白水平比較

3 討 論

腦出血在腦卒中各亞型中發(fā)病率僅次于缺血性腦卒中，居第二位。人群中腦出血的發(fā)病率為(12～15)/10萬人年。在西方國家中，腦出血約占所有腦卒中的15%，占所有住院卒中患者的10%～30%，我國的比例更高，為18.8%～47.6%[5-9]。腦出血后因?yàn)槠溲[壓迫、顱內(nèi)壓高等特點(diǎn)，使大腦的神經(jīng)組織產(chǎn)生損傷，嚴(yán)重者進(jìn)一步還會使心肌細(xì)胞受損，造成腦心綜合征[10]。而對于腦出血復(fù)合外科手術(shù)的患者，早期通過血腫清除術(shù)將病灶清除才是治療的最佳方式。外科手術(shù)順利進(jìn)行的一個重要因素就是麻醉，所以確保麻醉效果，選擇對腦組織影響小甚至可以產(chǎn)生腦保護(hù)的麻醉藥物顯得尤為重要，因此，麻醉藥物的神經(jīng)保護(hù)作用越來越受到關(guān)注。七氟醚被認(rèn)為是一種理想的神經(jīng)外科麻醉藥，于1968年由Rengan合成[11]，1995年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，為無色透明、有香味無刺激性的揮發(fā)性液體，血/氣分配系數(shù)為0．63，在常用的揮發(fā)性吸入全麻藥中較低，吸收和清除迅速，吸入后很快達(dá)到肺泡有效濃度，故其誘導(dǎo)、蘇醒過程迅速，麻醉濃度具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)性。又由于七氟醚有香味，加之對呼吸道刺激小，對心率、血壓及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活無明顯影響,不影響腦血管自身調(diào)節(jié)功能, 且可降低腦代謝率。和其他吸入全身麻醉藥相比，易為患者接受，是一種較為安全理想的吸入全身麻醉藥物，現(xiàn)已在臨床中廣泛應(yīng)用。

在試驗(yàn)性腦缺血動物模型以及臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，腦缺血損傷后在受損區(qū)有大量細(xì)胞因子的表達(dá)和炎性細(xì)胞的浸潤。炎癥反應(yīng)是由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，參與顱腦損傷后一系列病理生理過程，導(dǎo)致細(xì)胞滲透、炎性因子分泌等，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12-13]。而炎癥反應(yīng)中的炎性因子則是在細(xì)胞和組織間進(jìn)行信息交換的物質(zhì)，它們參與免疫應(yīng)答過程，在炎癥反應(yīng)的過程中至關(guān)重要，因此，如果炎性細(xì)胞因子突然增加導(dǎo)致紊亂，使免疫平衡發(fā)生失調(diào)，將會造成異常的免疫應(yīng)答，對組織產(chǎn)生損傷。研究人員在損傷的腦組織中發(fā)現(xiàn)了高濃度促炎因子，如IL-6及TNF-α，在腦出血中，它們可以使血管發(fā)生快速收縮，從而造成腦組織缺血、缺氧，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；同時它們之間相互聯(lián)系，相互反應(yīng)，互相促進(jìn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)一步加重腦損傷[14]。

IL-6本身對神經(jīng)細(xì)胞沒有毒性，且在正常的細(xì)胞中沒有表達(dá)，但是當(dāng)腦組織出現(xiàn)損傷時，機(jī)體由于抗原生成造成的應(yīng)激刺激，激活了機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)炎性細(xì)胞釋放、聚集，使B淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞處于激活狀態(tài)，IL-6的表達(dá)明顯增加[15]，釋放出大量的促炎因子和自由基，并在其他促炎因子的相互作用下發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致腦水腫等病理性腦損傷[16-17]；同時，研究者發(fā)現(xiàn)，腦出血患者開顱手術(shù)中IL-6水平明顯升高，與腦損傷受損程度呈正相關(guān)[18]，在神經(jīng)功能受損嚴(yán)重的患者血清中，IL-6水平明顯高于神經(jīng)功能受損輕的患者。

TNF-α是在腦出血后刺激產(chǎn)生的多肽類細(xì)胞因子，是機(jī)體在遭到應(yīng)激反應(yīng)后最先產(chǎn)生的介質(zhì)之一。在腦出血引起腦損傷時，腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激產(chǎn)生TNF-α，促進(jìn)IL-8、、IL-6等炎性因子的生成與釋放，造成炎癥反應(yīng)呈“瀑布式級聯(lián)反應(yīng)”。Li等[19]研究結(jié)果表明，在腦出血第1天，腦組織中TNF-α明顯增多，3 d時達(dá)到峰值，這一過程與大腦損傷引起的病理損傷高度一致，并且在腦出血的整個發(fā)生發(fā)展過程中，TNF-α水平一直與腦出血后引起的腦損傷炎癥反應(yīng)水平呈正相關(guān)。

S100β蛋白和 NSE是監(jiān)測早期腦出血的損傷指標(biāo)和標(biāo)志物，其準(zhǔn)確性較高，特異性強(qiáng)，對判斷腦出血患者的預(yù)后極為重要。其中，NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種特殊的蛋白酶，參與糖酵解的過程，在腦的神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度最高。當(dāng)腦出血發(fā)生時，缺血、缺氧、酸中毒等有害因素就會使蛋白質(zhì)變性，引起溶酶體水解、釋放，使大腦的神經(jīng)系統(tǒng)損傷加重，破壞大腦的血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能，從而使大量的NSE從血腦屏障中溢出，進(jìn)入腦脊液和血液中，導(dǎo)致血清中NSE水平明顯升高[20-21]。因此，在研究中常把NSE與腦損傷聯(lián)系在一起，并且認(rèn)為NSE水平與神經(jīng)元死亡量呈正相關(guān)，可以作為檢測腦出血后神經(jīng)損傷程度的一個客觀指標(biāo)，對腦出血早期的診斷與治療具有重要意義。

S100β 蛋白是由星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等分泌的鈣結(jié)合蛋白，在生理濃度下可以營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)其生長，維持細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外鈣離子的平衡，但是當(dāng)血清中的S100β蛋白含量過高時將誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡[22-24]。正常情況下，大腦的血腦屏障完好，S100β蛋白不能通過，所以在血清中檢測不出S100β蛋白，但是在腦出血后，大腦的神經(jīng)細(xì)胞受損就產(chǎn)生大量的S100β蛋白，通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，使患者血清中S100β蛋白的含量明顯增加。同時，S100β蛋白分子質(zhì)量較低，具有可溶性，具有較高的理化性質(zhì)穩(wěn)定性，在手術(shù)與麻醉中不容易被肝素、異丙酚等藥物影響，且標(biāo)本不論在室溫還是低溫下保存48 h，也不會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，國內(nèi)外研究人員認(rèn)為S100β蛋白是迄今為止可以反映腦損傷程度的特異性蛋白之一，是診斷腦損傷程度的重要指標(biāo)之一，當(dāng)血清中的S100β蛋白水平高時，則患者腦損傷嚴(yán)重，并伴有血腦屏障損害。

在本研究中，TNF-α和IL-6是反映炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，S100β蛋白和NSE是反映腦損傷程度的指標(biāo)，2組患者在麻醉誘導(dǎo)前時差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2組患者在手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h血清TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平均明顯高于麻醉誘導(dǎo)前，但是觀察組在手術(shù)2 h、術(shù)畢、術(shù)后12 h的TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平均低于對照組。表明這2組患者術(shù)中均存在炎性因子水平升高和腦損傷加重，而觀察組患者由于吸入七氟醚麻醉，遏制了腦損傷后的過度炎癥反應(yīng)，減少了炎癥因子的釋放，穩(wěn)定了血腦屏障的功能，減輕腦損傷，保護(hù)了大腦的神經(jīng)組織。

綜上所述，對腦出血患者進(jìn)行開顱手術(shù)麻醉時輔以七氟醚吸入麻醉，可以抑制圍術(shù)期的炎癥反應(yīng)，提高血腦屏障的穩(wěn)定性，從而起到腦保護(hù)的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。