安瀾 冉顯會 鄭榮壽 陳茹 王少明 孫可欣 雷林 曾紅梅 魏文強(qiáng) 張敏 張思維

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重危害我國居民健康的主要癌癥之一，居我國癌癥發(fā)病第4位，癌癥死亡第2位［1］。根據(jù)病理組織分型，原發(fā)性肝癌主要分為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型細(xì)胞癌［2］。HCC是由肝臟上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌最常見的病理類型。ICC是起源于二級膽管末梢肝內(nèi)小膽管或末梢膽管上皮的惡性腫瘤，是原發(fā)性肝癌第二大常見病理類型。近年來研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩者同屬于原發(fā)性肝癌，但在發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床診療以及預(yù)后等方面均有很大差異［3］。然而，目前國內(nèi)關(guān)于不同病理類型肝癌的研究資料有限，既往研究也多以單中心、小樣本分析為主［4?6］。本研究開展以醫(yī)院為基礎(chǔ)的多中心回顧性研究，分析我國12個省份33家醫(yī)院2016—2017年HCC和ICC的臨床診療特征，為制定有效的防控措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016—2017年全國12個省市的33家醫(yī)院（三級醫(yī)院20家、二級醫(yī)院12家）中首次診斷及治療的HCC和ICC本地戶籍患者為研究對象。排除多原發(fā)癌或轉(zhuǎn)移癌患者、已在外院治療的患者、病理類型未知的患者以及非2016—2017年確診病例，最終納入3 258例。

1.2 資料搜集

本研究采用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集清單從醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)提取、摘錄病例信息，包括性別、年齡、身高、體重等基本信息，吸煙史、飲酒史、肝臟相關(guān)疾病史（包括肝炎病毒感染情況，如甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝以及肝部病變情況，如肝硬化、脂肪肝等）、癌癥家族史（三代以內(nèi)直系親屬是否患癌及具體患癌名稱）等危險因素，分期、甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）檢測值等臨床診斷資料以及手術(shù)、化療、放療等治療情況。病理類型分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的肝癌組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)［7］。城鄉(xiāng)分類依據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局中城鄉(xiāng)劃分代碼編制規(guī)則［8］。分期指診斷時分期，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，將患者病理分期和臨床分期信息分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期；有病理分期者使用病理分期，無病理分期則使用臨床分期，兩者都沒有視為分期信息缺失。其中Ⅰ期和Ⅱ期歸為早期組，Ⅲ期和Ⅳ期歸為晚期組。

1.3 質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)采集前，項(xiàng)目組選定有醫(yī)學(xué)背景的調(diào)查員并統(tǒng)一培訓(xùn)，以確保收集過程與研究方案一致性。數(shù)據(jù)采集過程中，質(zhì)量控制員對數(shù)據(jù)收集實(shí)時監(jiān)察。數(shù)據(jù)采集后，研究人員通過原始病案資料抽查病例，保證病案資料收集的完整性和準(zhǔn)確性。對部分缺失的核心變量數(shù)據(jù)通過手工收集方式進(jìn)行病例補(bǔ)查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EpiData 3.1軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行平行雙錄入，采用SAS 9.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCC與ICC患者的一般人口學(xué)特征比較

3 258例肝癌患者中，男性2 671例（81.98%），女性587例（18.02%）；城市患者2 223例（69.99%），農(nóng)村患者953例（30.01%）；HCC患者2 928例（89.87%），ICC患者330例（10.13%）。HCC和ICC患者的平均發(fā)病年齡分別為（56.44±11.65）歲和（61.20±10.92）歲。兩類肝癌患者中，男性患者例數(shù)均多于女性。其中HCC的男女構(gòu)成比為5.3∶1；ICC男女構(gòu)成相對較低，為1.7∶1，見圖1。分地區(qū)比較，兩類肝癌均表現(xiàn)為城市患者例數(shù)多于農(nóng)村。分年齡組比較，HCC年齡構(gòu)成中＜50歲組、50～59歲組和60～69歲組的構(gòu)成比均約占30%，≥70歲組構(gòu)成比最低；ICC年齡構(gòu)成中＜50歲組構(gòu)成比（14.55%）最低，60～69歲組構(gòu)成比（39.39%）最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。97.06%的肝癌患者婚姻狀況為已婚。在醫(yī)保類型方面，兩種肝癌醫(yī)保類型構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001），其中HCC患者新農(nóng)合較多，占比為37.57%；ICC患者城鎮(zhèn)居民醫(yī)保較多，占比為34.11%，見表1。

圖1 不同性別中HCC和ICC患者的分布Fig.1 Distribution of patients with HCC and ICC by sex

表1 HCC和ICC患者的一般人口學(xué)特征比較Tab.1 Comparison of socio‐demographics characteristics in patients with HCC and ICC

2.2 HCC和ICC患者的危險因素比較

HCC和ICC患者的吸煙史、飲酒史、肝疾病史比例存在顯著差異。HCC患者中有吸煙史者比例高于ICC患者（43.64%vs33.44%，P=0.0004）；其中HCC和ICC男性患者中有吸煙史者比例分別為47.95%和51.22%，女性患者中有吸煙史者比例分別為11.94%和3.33%。HCC患者中有飲酒史者比例高于ICC患者（31.14%vs22.15%，P=0.0008）；其中HCC和ICC男性患者中有飲酒史者比例分別為35.16%和33.17%，女性患者中有飲酒史者比例分別為9.68%和3.33%。HCC患者中有肝疾病史的比例高于ICC患者（67.74%vs34.16%，P＜0.0001），其中HCC和ICC患者中乙型肝炎病毒攜帶者比例分別為79.37%和64.55%，見表2。

表2 HCC和ICC患者的危險因素比較Tab.2 Comparison of risk factors in patients with HCC and ICC

2.3 HCC與ICC患者的臨床診斷特征比較

HCC和ICC首次診斷分期分布存在差異（P＜0.0001），其中HCC患者首次診斷為早期和晚期的構(gòu)成比分別為44.10%和55.90%；ICC首次診斷分期以晚期為主，早期和晚期構(gòu)成比分別為17.01%、82.99%。HCC的AFP陽性率高于ICC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（54.65%vs15.75%，P＜0.0001），見表3。

表3 HCC和ICC患者的臨床診斷特征比較Tab.3 Comparison of clinical diagnostic characteristics in patients with HCC and ICC

2.4 HCC與ICC患者的治療情況比較

總體來看，HCC和ICC患者常用的治療方式從高到低依次為手術(shù)、介入治療、化療、射頻治療、放療和靶向治療。HCC和ICC手術(shù)率分別為60.64%、45.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）；放療率分別為2.48%、5.90%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0005）。HCC和ICC患者化療率、靶向治療率、介入治療率和射頻治療率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 HCC和ICC患者的治療情況比較Tab.4 Comparison of treatment in patients with HCC and ICC

3 討論

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的最新統(tǒng)計(jì)報告（GLOBOCAN 2020）結(jié)果，2020年全球肝癌新發(fā)病例和死亡病例分別為90.6萬和83.0萬，分別位居惡性腫瘤發(fā)病譜和死亡譜第6位和第3位［9］。中國是肝癌高發(fā)國家，2020年中國肝癌新發(fā)病例和因肝癌死亡病例數(shù)約占全球肝癌發(fā)病和死亡病例的45.3%和47.1%，肝癌已經(jīng)成為影響我國人民健康的重大公共衛(wèi)生問題之一。HCC和ICC是肝癌的主要病理類型。大量研究表明，兩類肝癌在發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床診療以及預(yù)后等方面均有很大差異。本研究通過收集全國多家醫(yī)院的肝癌首診病例，多角度對比分析HCC和ICC的臨床診療特征，為肝癌的精準(zhǔn)防控提供基礎(chǔ)信息。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌中HCC所占比例顯著高于ICC。盡管全球大多數(shù)國家/地區(qū)的肝癌均以HCC為主，但是不同國家/地區(qū)間兩類肝癌的構(gòu)成卻存在差異［10］。本研究中HCC約占90%，ICC約占10%。兩類肝癌構(gòu)成也存在地區(qū)差異，可能與危險因素分布存在地區(qū)差異有關(guān)。以HCC為例，中國HCC的主要危險因素是乙型肝炎病毒感染和黃曲霉毒素暴露，而美國HCC的主要危險因素為丙型肝炎病毒感染［11］。但部分國家如泰國數(shù)據(jù)顯示，ICC構(gòu)成比（54%）高于HCC（46%）。在泰國，肝吸蟲感染是ICC的主要致病因素，也是特定危險因素［12］。一項(xiàng)預(yù)測亞洲國家肝癌發(fā)病的研究顯示，泰國HCC的發(fā)病率呈下降趨勢，ICC發(fā)病率呈上升趨勢，且此趨勢將持續(xù)到2025年，ICC構(gòu)成比例也將遠(yuǎn)超HCC［13］。而我國不同病理類型肝癌的流行病學(xué)趨勢仍需以人群為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)加以補(bǔ)充。

在性別分布上，本研究男性和女性肝癌患者中均呈現(xiàn)HCC構(gòu)成高于ICC的特點(diǎn)，但兩性間HCC和ICC的分布表現(xiàn)為女性中ICC的構(gòu)成比更高，與國外研究結(jié)果一致［14］。我國人群為基礎(chǔ)的肝癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示，30歲之后肝癌發(fā)病率開始快速升高，80～84歲年齡組發(fā)病率達(dá)到高峰［1］。本研究也發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)病高峰年齡段為50～59歲和60～69歲，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)HCC和ICC患者中老年人群（60歲以上）的構(gòu)成比例分別達(dá)到40%和59%，提示中老年人是肝癌的高發(fā)人群，今后應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其防控工作。

早期診斷對癌癥患者選擇治療策略及其預(yù)后具有重要作用。首次診斷時分期越早，可接受的治療方式越好，預(yù)后也更好［15］。人群為基礎(chǔ)的研究表明中國2012—2015年肝癌5年相對生存率僅為12.1%，遠(yuǎn)低于合計(jì)癌癥的5年相對生存率40.5%，屬于預(yù)后較差的癌種［16］。因此，提高肝癌生存率是目前臨床醫(yī)生以及相關(guān)科研工作者的重點(diǎn)工作之一。然而本研究發(fā)現(xiàn)HCC和ICC患者首次診斷為晚期的比例顯著高于早期，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ICC患者首次診斷分期較HCC患者分期更晚，首診分期為Ⅳ期的比例高達(dá)71.13%，這也可能是ICC患者預(yù)后更差的重要原因，也提示推廣肝癌篩查的必要性。篩查是肝癌二級預(yù)防的主要手段，通過篩查可以發(fā)現(xiàn)早期病變并進(jìn)行早期干預(yù)，進(jìn)而提高患者的根治性治愈率與生存率。對于HCC，目前臨床指南推薦每隔6個月利用超聲檢查或聯(lián)合AFP對高危人群進(jìn)行篩查［17］。但是在臨床實(shí)踐中目前尚無統(tǒng)一的篩查方式和篩查周期［18］。此外，因患者自身因素、社會環(huán)境、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等多種因素限制，定期接受篩查的高危人群不到20%［19］。因此，優(yōu)化肝癌篩查方式，推廣肝癌篩查策略，提高肝癌患者早診率應(yīng)作為下一步的工作重點(diǎn)。

肝癌的治療方式復(fù)雜多樣，目前我國采用手術(shù)治療和非手術(shù)治療兩類。本研究顯示有病理診斷的患者中，HCC和ICC患者主要選擇的治療方式為手術(shù)、介入治療和化療。其中不同病理類型患者選擇手術(shù)、放療的比例存在差異，HCC患者選擇手術(shù)的比例較高，而選擇放療的比例較少，這可能與HCC首診分期較早，而ICC首診分期較晚有關(guān)。而對于早期患者，我國主要采用手術(shù)切除和消融等根治性治療為主；中晚期肝癌患者則主要采用局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的方式延長患者生存時間［20］。隨著技術(shù)的進(jìn)步，多學(xué)科綜合治療在延長肝癌患者生存時間中已取得顯著成績，但是如何提高肝癌患者根治率，以及如何做到個體化、精準(zhǔn)化防治仍需進(jìn)一步探索［21］。

綜上所述，我國的HCC和ICC在性別、年齡、吸煙史、飲酒史、疾病史、分期和AFP陽性比例等分布存在差異。HCC是肝癌最常見的病理類型，HCC和ICC首次診斷時分期以晚期為主，治療方式主要包括手術(shù)、化療和介入治療。未來將收集肝癌患者的結(jié)局信息，進(jìn)一步分析不同病理類型肝癌的預(yù)后以及影響預(yù)后的因素，為肝癌的精準(zhǔn)防控提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支撐。