毛 靜 米 婷 王艷麗 郝錦霞 馮 潔

目前，我國(guó)心腦血管病患者占慢病首位，人數(shù)約為2.9 億，一半以上與高血壓相關(guān)[1]，其中老年人是其主要患病人群[2]。根據(jù)JNC8 對(duì)不同年齡段以及降壓起始藥物推薦，鈣離子拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)對(duì)老年患者效果很好[3,4]。CCB 通過(guò)跨越細(xì)胞壁的離子特異性通道抑制細(xì)胞鈣的流動(dòng)。當(dāng)內(nèi)向鈣流量被抑制時(shí)，血管平滑肌細(xì)胞松弛，導(dǎo)致血管舒張和血壓降低[5]。目前臨床上主要的CCB 藥物有硝苯地平控釋片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧達(dá))等。

雖然CCB 對(duì)降壓起到一定的作用，但是它在臨床上也會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)以及會(huì)和其他藥物相互作用而產(chǎn)生多種副作用[5]。鈣離子拮抗劑誘導(dǎo)藥物性牙齦增生(drug-induced gingival overgrowth DIGO)的患病率從20%～83%不等[6]。Shlomo Barak等人發(fā)現(xiàn)34 例心臟病患者在使用硝苯地平治療1年以上，牙齦上皮出現(xiàn)不同程度的增生，5 例牙齦結(jié)節(jié)狀增生[7]。本研究通過(guò)對(duì)60 歲以上的相關(guān)人群進(jìn)行橫向調(diào)查，對(duì)CCB 引起的藥物性牙齦增生情況進(jìn)行分析，以探究不同的用藥情況對(duì)60 歲以上患者牙齦增生的影響，為以后尋找抑制此并發(fā)癥的發(fā)生提供新思路和試驗(yàn)依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 臨床資料 本研究資料選自2019 年西安交通大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科門診，經(jīng)篩選符合此次調(diào)研標(biāo)準(zhǔn)的高血壓或其他心血管疾病患者，年齡≥60 歲，參與調(diào)查人數(shù)483 人。

本研究中試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床資料納入篩選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)經(jīng)我院或其他三甲醫(yī)院確診為高血壓或其他心血管疾病患者；(2)服用抗高血壓藥物6 個(gè)月以上；(3)6 個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)牙周治療；(4)無(wú)家族牙周病史，無(wú)糖尿病、白血病、內(nèi)分泌紊亂免疫缺陷病史；(5)受檢前3 個(gè)月及觀察期內(nèi)未服用抗生素；(6)至少存在天然牙2 個(gè)；(7)未服用環(huán)孢菌素苯妥英鈉等可引起藥物性牙齦增生的藥物[6,8]。

1.2 調(diào)查方法 調(diào)查方法以問卷調(diào)查的方式進(jìn)行，調(diào)查問卷的內(nèi)容包括以下幾個(gè)方面：患者的基本信息(姓名、年齡、性別等)，生活習(xí)慣及口腔衛(wèi)生習(xí)慣，患病史及CCB 用藥時(shí)間。所調(diào)查患者均會(huì)簽署本次調(diào)查知情同意書。

1.3 牙周檢查 藥物性牙齦增生：牙間乳頭或牙齦緣增生肥大呈球狀、桑椹樣或分葉狀，淡粉紅色，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)并略有彈性，嚴(yán)重者妨礙咀嚼。前牙區(qū)多見，也可發(fā)生于全口牙齦；一般無(wú)痛，可伴有口臭、刷牙出血和牙周溢膿等嚴(yán)重的牙齦炎癥表現(xiàn)；因增生牙齦擠壓，牙齒松動(dòng)和移位(多見于上前牙)。

牙周檢查將根據(jù)WHO 制定的口腔健康調(diào)查基本方法由本院的口腔科醫(yī)生來(lái)完成[8]。使用Willianms 探針，探診力度20 g，測(cè)量各牙周指標(biāo)：

探診深度(probing depth,PD)[9,10]：齦緣至袋底或齦溝底的距離；

菌斑指數(shù)(plaque index,PI)[9,10]：用視診結(jié)合探針的方法檢查，檢查時(shí)用探針輕劃牙面，根據(jù)菌斑的量和厚度記分。每顆牙檢查4 個(gè)牙面，即近中頰面、正中頰面、遠(yuǎn)中頰面以及舌面。每顆牙的記分為4 個(gè)牙面記分之和除以4，個(gè)人記分為每顆牙記分之和除以受檢牙數(shù)；

牙周附著水平(clinical attachment level,CAL)：釉牙骨質(zhì)界到袋底的距離；

牙齦出血時(shí)間指數(shù)(gingival bleeding time index,GBTI)[11]：出血時(shí)間指數(shù)與其他指標(biāo)有較高的相關(guān)性。結(jié)論出血時(shí)間指數(shù)可作為評(píng)價(jià)牙齦炎癥的一種準(zhǔn)確、客觀的臨床工具。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 軟件包，SPSS 19.0(中國(guó)北京)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用方差分析檢測(cè)各組間的差異，Pearson 線性相關(guān)分析以及對(duì)顯著的因素行多元非線性Logistic 回歸分析，其中差異極顯著為P＜0.01、差異顯著為P＜0.05。

2.結(jié)果

2.1 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現(xiàn) 如圖1和圖2 為臨床上藥物性牙齦增生的牙齦表現(xiàn)。患者1，男性，65 歲，用藥時(shí)間為15 個(gè)月，使用鈣離子拮抗劑類型為苯磺酸氨氯地平(圖1)；患者2，男性，73 歲，用藥時(shí)間為13 個(gè)月，使用鈣離子拮抗劑類型為硝苯地平控釋片(圖2)。

圖1 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現(xiàn)

圖2 藥物性牙齦增生牙齦的臨床表現(xiàn)

2.2 鈣離子拮抗劑誘導(dǎo)藥物性牙齦增生病例分析 本試驗(yàn)參與調(diào)查年齡段為60 歲以上心血管疾病患者，總共參與調(diào)查人數(shù)為483 人，其中服用CCB 者252 例，女性90 例，男性162 例，患有藥物性牙齦增生有84 人，患病比例為33.33%；其中女性藥物性牙齦增生患者有24 人，患病率為26.67%，男性患有藥物性牙齦增生有60，患病率為37.04%。未服用CCB(對(duì)照組)186 例，患有藥物性牙齦增生比率為5.38%，其中女性患病比率為4.48%，男性患病比率為5.88%。對(duì)照組與CCB 組相比，兩組之間存在顯著性差異(P＜0.01)。

表1 鈣離子拮抗劑誘導(dǎo)牙齦增生病例基本分析

2.3 患者用藥與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系由表2 可知，用藥時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)誘導(dǎo)藥物性牙齦的增生有顯著性影響(P＜0.05)，用藥時(shí)間在6 個(gè)月到1 年之間及1 年～2 年的時(shí)間段患病率最高，分別為43.24%和40.63%。

表2 用藥時(shí)間與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系

由表3 可知，雖然3 種鈣離子拮抗劑的患病率不同，硝苯地平40.13%、苯磺酸氨氯地平20.00%、苯磺酸左旋氨氯地平26.67%，但差異性分析結(jié)果P＞0.05，表明此3 類鈣離子拮抗劑對(duì)誘導(dǎo)牙齦增生患病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 用藥類型與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系

如表4 可知，用藥方式對(duì)誘導(dǎo)藥物性牙齦增生具有極其顯著的影響(P＜0.01)，其中單一用藥的人數(shù)為205 人，出現(xiàn)牙齦增生的有72 人，患病率為35.12%；采用聯(lián)合用藥方式治療的有47 人，其中出現(xiàn)牙齦增生情況的有12 人，患病率為25.53%。

表4 用藥方式與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系

根據(jù)血壓及病情嚴(yán)重程度的不同，服用藥物劑量會(huì)有差別，通過(guò)分析用藥計(jì)量與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系(表5)，發(fā)現(xiàn)差異性分析結(jié)果P＞0.05，即用藥計(jì)量對(duì)誘導(dǎo)藥物性牙齦增生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表5 用藥計(jì)量與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的關(guān)系

2.4 牙周情況分析結(jié)果 如表6 可知，CCB組中無(wú)牙齦增生的PD 值為2.04±0.47，P＜0.01，CAL 值為2.55±0.61，P＜0.01；牙齦增生患者3.14±1.10，P＜0.01，CAL 值為4.268±0.85，P＜0.01。

表6 CCB組患者牙周情況對(duì)比

2.5 Logistic 回歸分析 由2.1-2.3 的結(jié)果可知，性別、用藥時(shí)間、用藥方式、PD、CAL 各因素分別與誘導(dǎo)藥物性牙齦增生存在顯著性關(guān)系，利用Logistic 回歸分析探究到底哪些因素是誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的危險(xiǎn)因素，結(jié)果如表7，可知用藥時(shí)間、用藥方式、PD、CAL 為誘導(dǎo)藥物性牙齦增生的危險(xiǎn)因素，性別為保護(hù)因素。

表7 Logistic 回歸分析

3.討論

藥物性牙齦增生(DIGO)與鈣離子拮抗劑(CCB)有關(guān)，1984 年由Lederman 首次在硝苯地平治療的患者中描述[12]。藥物性牙齦增生(DIGO)誘導(dǎo)被認(rèn)為是CCB 抗驚厥藥的副作用[13]。DIGO 的治療包括口腔衛(wèi)生、牙周治療、牙齦切除術(shù)和致病菌藥物的劑量控制，DIGO 復(fù)發(fā)率高且治療方法有限，因此，需要了解引起DIGO 的危險(xiǎn)因素[14,15]。本試驗(yàn)通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，用藥時(shí)間與用藥方式會(huì)誘導(dǎo)牙齦增生，其中用藥時(shí)間在6 個(gè)月到1 年之間及1 年～2 年的時(shí)間段患病率最高。

研究人群中CCB 藥物主要為硝苯地平控釋片(拜新同)，苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜)，苯磺酸左旋氨氯地平(施慧達(dá))。硝苯地平的DIGO 發(fā)生頻率最高，苯磺酸氨氯地平次之，苯磺酸左旋氨氯地平發(fā)生頻率最低。苯磺酸氨氯地平即包含左旋氨氯地平[16]，均可有效地降低患者的血壓[17,18]，劉卓等人發(fā)現(xiàn)使用苯磺酸左旋氨氯地平片治療高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，建議苯磺酸左旋氨氯地平片作為臨床治療高血壓的優(yōu)選藥物[19]，此研究結(jié)果也證明了此觀點(diǎn)。服用硝苯地平的受試者比服用苯磺酸氨氯地平類的患者更容易發(fā)生DIGO，但是它們對(duì)誘導(dǎo)牙齦增生患病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。硝苯地平和苯磺酸氨氯地平類都是二氫吡啶類，因此在結(jié)構(gòu)上相似，但這兩種藥物的物理化學(xué)特征不同[20]。而藥物誘導(dǎo)DIGO 的機(jī)制被認(rèn)為是多因素的，藥物與細(xì)胞間的相互作用在這一效應(yīng)的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用[21]。為驗(yàn)證硝苯地平的物理化學(xué)特征是否增強(qiáng)此種藥物與細(xì)胞在牙齦組織中的相互作用需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和分析，而此次研究未探究出相關(guān)結(jié)論，樣本量也較少，為研究此結(jié)論可在后續(xù)試驗(yàn)中繼續(xù)進(jìn)行。

為了明確CCB 試驗(yàn)組中無(wú)牙齦增生和出現(xiàn)牙齦增生的特征，對(duì)人員的牙周進(jìn)行檢查評(píng)估。在本研究中，出現(xiàn)牙齦增生的PI 值高于無(wú)牙齦增生，但這些差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果有可能增加參與研究的病人人數(shù)，這些參數(shù)可能會(huì)有顯著差異。大多數(shù)研究表明，菌斑評(píng)分和CAL 可能加劇了誘導(dǎo)藥物性牙齦增生，根據(jù)GN Güncü[10]以及Miranda[16]等的研究成果，推測(cè)牙齦炎是CCB 的服用患者發(fā)生藥物性牙齦增生發(fā)生的易感因素。

本試驗(yàn)的局限性：(1)此項(xiàng)研究是以我院為基礎(chǔ)的研究，因此它并不具有整體的真實(shí)代表性，也只能說(shuō)明我院患者的情況。建議以社區(qū)為基礎(chǔ)的樣本整體的研究會(huì)取得更好的結(jié)果。(2)這項(xiàng)研究的樣本規(guī)模很小，這就可能會(huì)忽視每種因素的真實(shí)程度。(3)此次研究只是橫斷面分析，牙齦炎癥與菌斑等的因果關(guān)系無(wú)法確定，因?yàn)樾枰M(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

近年來(lái)心血管疾病越來(lái)越趨于低齡化，而CCB類藥物是心血管疾病重要的藥物，CCB 類藥物的應(yīng)用也隨之越來(lái)越廣泛。因此，CCB 所致的牙齦增生應(yīng)當(dāng)引起相關(guān)醫(yī)生的關(guān)注，而對(duì)于研究CCB誘導(dǎo)DIGO 的危險(xiǎn)因素就極為重要。依據(jù)試驗(yàn)的結(jié)果，建議在以后的用藥過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格檢測(cè)DIGO的發(fā)生及其復(fù)發(fā)性，對(duì)于服用抗高血壓藥物的患者定期維持牙周健康是必要的。