李干斌 韓加剛 王振軍

新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）和術(shù)后輔助化療是中低位局部進展期直腸癌的標準治療策略［1-3］?！皀CRT+TME+術(shù)后輔助化療”診療模式顯著提高了腫瘤的局部控制率，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率從35%降至5%～10%［4］，但遠處轉(zhuǎn)移率仍高達25%～30%，而且是影響生存預(yù)后的主要因 素［5］。 CAO/ARO/AIO-94 研 究［2］、 EORTC 22921研究［3］均表明，nCRT并未改善直腸癌患者的長期生存預(yù)后，且患者對術(shù)后輔助化療的依從性較差。

為進一步降低直腸癌患者的遠處轉(zhuǎn)移率并改善生存，有學者提出了“強化治療”方案。一是增加放療劑量；二是在以5-FU為基礎(chǔ)的同步化療方案中加入另外一種細胞毒藥物，如奧沙利鉑；三是將術(shù)后輔助化療放在TME之前進行，即全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）［6］。TNT有誘導(dǎo)化療和鞏固化療兩種模式，誘導(dǎo)化療是指在nCRT之前行若干周期的全身化療，而鞏固化療則是在nCRT和TME之間進行。美國國家綜合癌癥治療協(xié)作網(wǎng)將TNT列為局部進展期直腸癌的推薦治療策略之一［7］。本研究擬通過對相關(guān)研究的Meta分析，進一步探討TNT的療效和生存預(yù)后情況。

資料與方法

一、文獻納入與排除標準

納入標準：（1）文獻類型：與TNT治療局部進展期直腸癌有關(guān)的臨床研究，限定語種為中文和英文；（2）研究對象：經(jīng)腸鏡病理確診的中低位局部進展期直腸癌患者；（3）干預(yù)措施：試驗組接受TNT，對照組接受nCRT；（4）觀察指標：pCR率、腫瘤降期率、R0切除率、保肛率、3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率、5年OS和DFS等。

排除標準：單臂研究；綜述、病例報告或會議摘要等；采取生物治療的研究，如西妥昔單抗、貝伐單抗等；未報道上述任一觀察指標的研究。

二、檢索策略

對中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫）和英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase）進行全面檢索。中文檢索策略：“直腸癌”或“直腸惡性腫瘤”并且“新輔助放化療”或“全程新輔助治療”或“誘導(dǎo)化療”或“鞏固化療”。英文檢索策略：“neoadjuvant chemoradiother‐apy”O(jiān)R“total neoadjuvant therapy”O(jiān)R“induc‐tion therapy” OR “conslidation therapy” AND“rectal cancer” OR “rectal tumor”。

三、資料收集與數(shù)據(jù)提取

由兩名獨立研究員結(jié)合納入和排除標準進行文獻篩選。若對檢索結(jié)果存在爭議，則協(xié)商解決；若協(xié)商后仍存在爭議，則交由第三名研究者解決。嚴格遵循設(shè)計的表格進行數(shù)據(jù)提取，主要內(nèi)容有作者以及發(fā)表年份、國家、研究類型、基線資料、觀察指標等內(nèi)容。

四、文獻質(zhì)量評價

隨機對照研究的質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚評價工具，包括6個方面：隨機、分配隱藏、盲法、結(jié)果的完整性、研究結(jié)果的選擇性報告以及其他偏倚來源。每項指標均按“l(fā)ow risk”、“unclear”、“high risk”進行評價。非隨機對照研究的方法學評價選擇Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表［8］。評價內(nèi)容包括研究人群選擇、可比性、暴露和結(jié)果評價四個方面。NOS采用半量化原則的星級系統(tǒng)，滿分為9顆星，評分大于5分的研究納入分析。

五、統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。二分類計量資料選擇比值比（odds ratio，OR）以及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；生存資料選擇風險比（hazard ratio，HR）以及95%CI表示。異質(zhì)性檢驗選擇統(tǒng)計量I2和Q檢驗，若I2＞0.5，說明異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型；若I2＜0.5，則選擇固定效應(yīng)模型。納入研究的發(fā)表偏移分析選擇漏斗圖。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、納入文獻基本情況及質(zhì)量評價

研究共納入符合標準的文獻14篇，其中6篇隨機對照研究，5篇回顧性病例對照研究，3篇為前瞻性研究［9，11-15，18-25］（圖 1）。共納入直腸癌患者3 797例，其中TNT組1 865例，nCRT組1 932例。納入研究的一般特征見表1，各研究采取的放化療方案見表2。隨機對照研究的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2，非隨機對照研究質(zhì)量評價得分均不低于5分。

圖1 納入研究流程圖

圖2 納入隨機對照研究的質(zhì)量評價表

表1 納入研究一般特征

表2 TNT組和nCRT組放化療方案及具體劑量

二、TNT安全性評價

1.3 /4級急性毒性反應(yīng)共10項研究報道了TNT或nCRT期間3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率［9，11，13，15，18-19，21-23，25］。各研究之間異質(zhì)性較大（I2=80%），選擇隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，TNT組3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率與nCRT組差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.79，95%CI：0.47～1.32，P=0.36）。見圖3。

圖3 TNT和nCRT組急性3/4級毒性反應(yīng)的比較分析

2.圍手術(shù)期并發(fā)癥共8項研究報道了圍手術(shù)期并發(fā)癥情況［7，11，15-19，21，23-24］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.62，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，兩組的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.02，95%CI：0.78～1.33，P=0.87）。見圖4。

圖4 TNT和nCRT組圍手術(shù)期并發(fā)癥的比較分析

三、TNT圍手術(shù)期療效評價

1.pCR率共13項研究將pCR作為主要結(jié)局指標［11-18，20-25］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.54，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組的pCR率顯著高于nCRT組（OR=1.57，95%CI：1.30～1.90，P＜0.00001）。見圖5。

圖5 TNT和nCRT組pCR率的比較分析

2.腫瘤降期率共6項研究報道了T分期降期率［13，18-19，22-23，25］。各研究之間異質(zhì)性較小 （P=0.26，I2=24%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組的T分期降期率顯著高于nCRT組（OR=2.16， 95%CI： 1.63～2.57，P＜0.00001）。見圖6。

圖6 TNT和nCRT組腫瘤T分期降期率的比較分析

3.R0切除率共11項研究報道了TNT或nCRT后的 R0 切除率［7，11，14-19，20-25］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.10，I2=38%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組的R0切除率顯著高于nCRT 組 （OR=1.42， 95%CI： 1.09～1.85，P=0.009）。見圖7。

圖7 TNT和nCRT組R0切除率的比較分析

4.保肛率共13項研究報道了TNT或nCRT后的保肛率［7，11-13，15-24］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.08，I2=41%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組與nCRT組的保肛率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.99，95%CI：0.82～1.19，P=0.88）。見圖8。

圖8 TNT和nCRT組保肛率的比較分析

四、TNT生存預(yù)后分析

1.局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移各有4項研究報道了隨訪期間腫瘤的局部復(fù)發(fā)［16，20，23，25］和遠處轉(zhuǎn)移［16，20，22，25］情況。各研究之間異質(zhì)性較?。ň鵌2=0%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，TNT組與nCRT組的局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.89，95%CI：0.47～1.69，P=0.73）（圖9）；兩組的遠處轉(zhuǎn)移率相近（OR=1.11，95%CI：0.81～1.52，P=0.5）。見圖10。

圖9 TNT和nCRT組局部復(fù)發(fā)情況的比較分析

圖10 TNT和nCRT組遠處轉(zhuǎn)移情況的比較分析

2.OS和DFS共7篇研究報道了兩組的5年OS［13-15，20-21，23，25］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.24，I2=25%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，TNT組與nCRT組的5年OS差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.84，95%CI：0.69～1.02，P=0.08）。見圖11。共4篇研究報道了TNT和nCRT組的5年DFS［13，15，20，23］。各研究之間異質(zhì)性較?。≒=0.95，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，兩組的5年DFS無顯著差異（HR=0.94，95%CI：0.03～1.39，P=0.74）。見圖12。

圖11 TNT和nCRT組5年OS比較分析

圖12 TNT和nCRT組5年DFS比較分析

五、文獻發(fā)表偏移

采用漏斗圖分析各結(jié)局指標所納入文獻的發(fā)表偏倚情況，發(fā)現(xiàn)漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱，無明顯發(fā)表偏移，表明穩(wěn)定性良好，以pCR為例，納入的13篇文獻漏斗圖基本分布在95%CI內(nèi)，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖13。

圖13 納入研究的發(fā)表偏移情況（pCR）

討 論

多項研究表明，TNT可顯著改善直腸癌患者的治療依從性，提高pCR率、腫瘤降期率和R0切除率，增加手術(shù)保肛率和器官保留率，消除隱匿性微小轉(zhuǎn)移病灶和縮短造口還納時間，還可能通過增加腫瘤的局部控制，進一步降低局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率，進而改善長期生存預(yù)后［11-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，TNT組的pCR率、R0切除率和T分期降期率明顯高于nCRT組，而3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率和圍手術(shù)期并發(fā)癥率與nCRT組相近。兩組的局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、5年OS和DFS差異均無統(tǒng)計學意義。

與nCRT相比，TNT并未顯著增加3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率和圍手術(shù)期并發(fā)癥率。研究報道的TNT治療期間3/4級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率為4%～55%，以腹瀉和血液學毒性（中性粒細胞減少、血小板減少等）為主?？傮w來講，TNT的毒性反應(yīng)發(fā)生率（27%）與nCRT（31%）相近。也有研究認為，TNT的毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，這可能是由于患者尚未接受手術(shù)治療，機體免疫力和一般狀況較好，對全身化療的耐受性更佳［12，25］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNT組的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率與nCRT組相近，這與多數(shù)研究所得結(jié)論一致［15-19］。其中，手術(shù)切口并發(fā)癥和吻合口相關(guān)并發(fā)癥（吻合口漏和吻合口狹窄）較常見。上述研究表明，TNT與nCRT的安全性相當，TNT有可能在不增加毒副反應(yīng)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的前提下取得較好的腫瘤學療效。

本研究結(jié)果表明，TNT組總的pCR率為21.3%，顯著高于nCRT組的13.9%（P＜0.05），這與Petrelli等［32］的Meta分析研究結(jié)果相一致（22.4%vs.13.7%，P=0.01）。TNT可明顯增加局部進展期直腸癌的pCR率。Garcia-Aguila等［9］的研究將局部進展期直腸癌患者分為四組，分別在nCRT和TME之間接受0、2、4和6個周期的“mFOLFOX6”鞏固化療方案，結(jié)果表明，各組的pCR率分別為18%、25%、30%和38%。這表明pCR率隨著TNT的周期數(shù)的增加而提高。紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項回顧性研究表明，TNT組的pCR率顯著高于nCRT組（35.7%vs.21.3%，P＜0.05）［12］。但也有研究認為，TNT并未明顯提高直腸癌患者的pCR率，如GCR-3研究和EXPECT-C研究［16，26］。

不同研究得出相反結(jié)論可能與從新輔助治療結(jié)束到根治性手術(shù)前的時間間隔有關(guān)。Lyon R90-01研究表明，TNT的療效具有時間依賴性，pCR率會隨著時間間隔的延長而提高［27］。這一時間間隔顯著延長后，腫瘤組織將擁有足夠的退縮時間，從而取得更佳的減瘤降期效果和更高的pCR率。而EXPECT-C研究的時間間隔僅為5～6周，顯著低于其他研究的 8～12 周［12，20-22］，這可能是該研究的pCR率未明顯提高的主要原因。

本研究表明，盡管兩組的手術(shù)保肛率差異無統(tǒng)計學意義，但TNT組的造口還納時間顯著縮短。Cercek等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，TNT組和nCRT組低位前切除術(shù)后分別有87.5%和85.5%的患者接受了保護性造口；術(shù)后半年內(nèi)，TNT組造口還納率顯著高于nCRT組（71.9%vs.8.8%，P＜0.001）。nCRT組通常需在完成術(shù)后輔助化療后才考慮還納造口，而TNT組多已在術(shù)前完成全身化療，一般可在半年內(nèi)還納造口。因此，TNT顯著縮短造口還納時間，明顯改善了直腸癌患者的術(shù)后生活質(zhì)量。

目前，有關(guān)TNT遠期療效的研究相對較少，且結(jié)論不一。本研究發(fā)現(xiàn)，TNT組與nCRT組的OS和DFS均差異無統(tǒng)計學意義。GCR-3研究中，TNT組接受3周期的“CAPEOX”誘導(dǎo)化療方案，結(jié)果表明，兩組的局部復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移率、5年OS和DFS差異無統(tǒng)計學意義［16］。國內(nèi)研究也認為，TNT并未顯著改善直腸癌患者的生存預(yù)后［25］。多項研究的亞組分析表明，pCR患者的OS和DFS較非pCR患者顯著改善［9，17］，說明直腸癌患者的生存預(yù)后可能與腫瘤的局部控制作用有關(guān)。也有研究指出，TNT可明顯消除隱匿性微轉(zhuǎn)移病灶，改善直腸癌患者的生存預(yù)后［13，17］。本文納入的14項研究中，僅4項研究探討了TNT的遠期療效，樣本量較少，且以回顧性研究為主，這可能使得本研究結(jié)果存在較大偏移。

當前的TNT研究還存在一定的爭論。首先，研究對象多為臨床Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者，可能存在過度治療或延遲治療等情況。有腸壁外血管侵犯、直腸周圍筋膜受累以及側(cè)方淋巴結(jié)陽性等高危因素的直腸癌患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風險較高，這類患者是TNT的適宜人群，可能有助于降低遠處轉(zhuǎn)移率并改善生存預(yù)后［28］。其次，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS和p53基因突變者對放化療的反應(yīng)較差［29］。這可能導(dǎo)致那些對TNT反應(yīng)差的患者在治療期間出現(xiàn)疾病進展，失去最佳手術(shù)治療機會。還有研究指出，TNT顯著延長了從新輔助治療結(jié)束到根治性手術(shù)前的時間間隔，使得盆腔組織明顯纖維化，手術(shù)難度增加，圍手術(shù)期并發(fā)癥特別是吻合口漏的風險顯著增加［30-31］。

TNT研究的初衷是提高治療依從性并改善直腸癌患者的生存預(yù)后，而現(xiàn)有研究并未證實患者存在生存獲益。值得關(guān)注的是，TNT可通過較早的引入全身化療，消除潛在的微轉(zhuǎn)移病灶，從而實現(xiàn)較好的腫瘤局部控制作用，pCR或cCR率顯著提高，進一步增加接受“等待-觀察”策略的cCR患者比例，提高器官保留率。這可能是TNT的臨床應(yīng)用前景之一［33］。此外，TNT后腫瘤局部切除也開始受到關(guān)注，如GRECCAR-2研究［34］和CARTS研究［35］。目前，TNT具體模式和化療藥物的種類和劑量尚無確切結(jié)論，誘導(dǎo)化療和鞏固化療孰優(yōu)孰劣、雙藥化療或三藥化療或生物治療的具體療效、短程放療聯(lián)合術(shù)前化療或術(shù)前長程放化療等仍是TNT研究的熱點和關(guān)鍵問題。

本Meta分析也存在一定的局限性：（1）本研究僅納入6項隨機對照研究，且樣本量相對較少，可能存在發(fā)表偏移等不足。（2）納入研究主要報道了TNT的近期療效和安全性，如pCR、cCR、R0切除率等，有關(guān)長期生存預(yù)后的研究較少，且多以回顧性研究為主。

綜上所述，TNT具有消除隱匿性微轉(zhuǎn)移病灶，縮短直腸癌患者造口還納時間和改善治療依從性的優(yōu)勢，并顯著增加了局部進展期直腸癌的pCR率，提高了R0切除率和腫瘤降期率。有關(guān)TNT長期生存預(yù)后的隨機對照研究，如RAPIDO研究，NCT03177382、NCT02031939研究正在開展中，期待其研究結(jié)果能夠進一步明確TNT的臨床療效。