孫時(shí)斌，劉曉民，劉東，孫君昭，童鷹

(1. 北京市神經(jīng)外科研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 伽瑪?shù)妒?北京 100070; 2.天津市環(huán)湖醫(yī)院 神經(jīng)外科伽瑪?shù)吨行?南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院,天津 300350; 3.天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 伽瑪?shù)吨行?天津 300211; 4.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科醫(yī)學(xué)部,北京 100142; 5.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科,浙江 杭州 310003)

無功能型垂體腺瘤(nonfunctioning pituitary adenoma,NFPA)是成人垂體大腺瘤中最常見的類型，約占垂體腫瘤的15%～30%[1-2]。目前垂體腺瘤的首選治療是經(jīng)蝶顯微鏡切除或內(nèi)鏡切除手術(shù)[3]，但是對于向鞍旁或鞍上侵襲的大型腺瘤手術(shù)全切還是困難的，術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤需要進(jìn)一步的治療，然而進(jìn)一步的治療策略有頗多爭議。2次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，全切率也比第1次手術(shù)明顯降低，因此從二十世紀(jì)80年代以后，放射治療在垂體瘤的綜合治療中一直有著重要的地位，放射治療實(shí)施的方式也隨著現(xiàn)代影像和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展而日新月異，從傳統(tǒng)分次放療到單次大劑量的精準(zhǔn)放射外科治療，概念和設(shè)備不斷推陳出新，在提高腫瘤控制率的同時(shí)盡量降低垂體功能減退率和腦神經(jīng)損傷率。從上世紀(jì)90年代以后，國外發(fā)表的單中心及多中心文獻(xiàn)[4-18]已證實(shí)了伽瑪?shù)斗派渫饪?gamma knife radiosurgery,GKS)治療NFPA的安全性、有效性，并肯定GKS是術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)垂體腺瘤重要的補(bǔ)充治療。

積極開展高質(zhì)量的多中心臨床研究,可以為臨床指南的制定和臨床策略的抉擇提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),也是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)的一個(gè)發(fā)展趨勢。但是目前國內(nèi)還沒有多中心的長期隨訪研究，缺乏我們國內(nèi)自己的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，本研究彌補(bǔ)了這一空白。為了進(jìn)一步研究我國GKS治療外科術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)NFPA的長期臨床療效、并發(fā)癥發(fā)生率及影響因素，以及在現(xiàn)代微侵襲神經(jīng)外科時(shí)代GKS在NFPA綜合治療中的地位和作用，本文進(jìn)行了國人的多中心臨床隨訪研究。

1 資料與方法

1.1 病例來源

收集2000年1月—2015年1月行GKS治療并符合納入標(biāo)準(zhǔn)NFPA患者451例，其中北京市神經(jīng)外科研究所首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院伽瑪?shù)妒以\治293例，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院伽瑪?shù)吨行脑\治105例，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科診治23例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科診治30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：多中心NFPA外科術(shù)后再接受GKS治療的長期臨床隨訪研究納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①GKS前至少接受過1次外科手術(shù)，且病理證實(shí)為NFPA；②GKS前的內(nèi)分泌化驗(yàn)及臨床癥狀符合NFPA診斷；③GKS前及最后1次隨訪的內(nèi)分泌化驗(yàn)齊全；④GKS及最后1次隨訪的視力視野檢查齊全；⑤有最后1次隨訪的MRI；⑥隨訪時(shí)間 ≥6個(gè)月。

1.2 臨床資料

451例患者中，男219例，女232例；年齡13～79歲，中位年齡50歲。伽瑪?shù)吨委熐坝?68例患者曾行1次手術(shù)，其中269例行經(jīng)蝶手術(shù)、99例行開顱手術(shù)；71例曾行2次手術(shù)；10例曾行3次手術(shù)；2例曾行4次手術(shù)。伽瑪?shù)吨委熐?9例患者有放療史。436例患者接受了1次伽瑪?shù)吨委煟?3例患者接受了2次伽瑪?shù)吨委煟?例患者接受了3次伽瑪?shù)吨委?。本組中421例患者有明確的Knosp分級[19]，侵襲鞍旁海綿竇的Knosp 3～4級患者281例；鞍上侵襲并靠近視路的患者208例。本組451例患者分為外科術(shù)后GKS早期治療組(手術(shù)與GKS時(shí)間間隔≤6個(gè)月)和延遲治療組(手術(shù)與GKS時(shí)間>6個(gè)月)，其中早期治療組218例，延遲治療組233例。

1.3 治療方法

4家伽瑪?shù)吨行牡馁が數(shù)吨委熢O(shè)備使用為Leksell伽瑪?shù)?Leksell Gamma Unit)，其中天壇醫(yī)院2002年5月前為B型，2002年6月—2011年9月為C型，2011年10月以后升級為Perfexion型。中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心2015年以前使用OUR-XGD旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)叮?015年后使用Perfexion型。中位腫瘤體積為4.0 cm3(平均6.2 cm3，0.79～55.3 cm3)，中位周邊處方劑量14Gy(平均14Gy，8～21Gy)，中位中心處方劑量30Gy(平均30Gy，16～42Gy)。視神經(jīng)及視交叉受照射劑量≤9Gy，海綿竇外側(cè)壁受照射劑量≤15Gy，正常垂體<15Gy，海綿竇內(nèi)頸內(nèi)動(dòng)脈受照射劑量盡量避開在20Gy外，每個(gè)靶點(diǎn)的熱區(qū)都盡量避開重要的組織結(jié)構(gòu)。

1.4 隨訪標(biāo)準(zhǔn)

垂體腺瘤患者在伽瑪?shù)吨委熐昂?，均需要進(jìn)行完整的神經(jīng)病學(xué)、眼科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)評估，眼科學(xué)檢查主要包括視力、視野的檢查，內(nèi)分泌學(xué)評估包括下丘腦—垂體—甲狀腺軸系、下丘腦—垂體—腎上腺軸系和下丘腦—垂體—性腺軸系激素水平的測定。患者接受伽瑪?shù)吨委熀?，被建議半年、1年及逐年隨診。隨診形式包括患者來診、信訪及電話等。詳細(xì)記錄臨床癥狀體征的改善，神經(jīng)影像學(xué)的復(fù)查和可能相關(guān)的副作用進(jìn)行比較、分析。本研究以腫瘤平均直徑改變2 mm(體積改變10%)作為腫瘤體積明顯改變的判定標(biāo)準(zhǔn)。GKS后新出現(xiàn)的垂體功能減退的定義為[20]：GKS后至少3個(gè)月出現(xiàn)新的激素軸缺損。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析伽瑪?shù)斗派渫饪浦委烴FPA后腫瘤控制率、垂體功能減退及視力下降的影響因素，以Kaplan-Meier法(KM法)分析GKS治療NFPA的臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生的影響因素，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 臨床結(jié)果

2.1 患者免疫組化的檢測

早期垂體瘤手術(shù)后的大部分病理并不提供免疫組化染色結(jié)果，天壇醫(yī)院提供的NFPA外科術(shù)后再接受GKS治療組中，有60例患者隨訪到免疫組化結(jié)果。36例裸細(xì)胞垂體腺瘤中3例GKS后腫瘤復(fù)發(fā)，10例靜默型FSH陽性垂體腺瘤中1例GKS后腫瘤復(fù)發(fā)，7例皮質(zhì)醇靜默型垂體腺瘤(silent corticotroph adenoma,SCA)中2例GKS后腫瘤復(fù)發(fā)(圖1)，5例靜默型混合性垂體腺瘤和2例靜默型GH陽性垂體腺瘤中，無腫瘤復(fù)發(fā)。

2.2 腫瘤控制率

隨訪6～213個(gè)月(平均50個(gè)月)。本組451例患者中，MRI證實(shí)259例(57%)患者的腫瘤有明顯萎縮，165例(37%)患者的腫瘤體積無明顯改變，27例(6%)患者的腫瘤有明顯增大，腫瘤總控制率94%(424/451)。有明顯鞍旁侵襲的Knosp 3～4級患者見圖2，有明顯鞍上侵襲的患者見圖3,隨訪結(jié)果顯示接受GKS治療后腫瘤亦可得到有效的控制。3、5、8、10年和15年的累積腫瘤控制率分別為95%、93%、92%、88%和80%(圖4)。

2.3 患者內(nèi)分泌功能的隨訪

97例(22%)患者GKS治療后發(fā)生了垂體功能減退，其中30例(7%)患者發(fā)生下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能減退，27例(6%)患者發(fā)生下丘腦-垂體-性腺功能減退，25例(6%)患者發(fā)生下丘腦-垂體-腎上腺功能減退。

2.4 患者腦神經(jīng)功能受損的隨訪

35例(8%)患者GKS治療后發(fā)生不同程度的視力下降，其中6例患者出現(xiàn)雙目失明情況。6例(1.3%)出現(xiàn)外展神經(jīng)功能障礙，4例(1%)出現(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)功能障礙。

2.5 臨床療效及并發(fā)癥的影響因素

采用KM法分析腫瘤控制率的影響因素發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡、手術(shù)與GKS相隔時(shí)間、有無放療史、周邊劑量大小、腫瘤體積≥10 cm3、有否鞍旁侵襲及有否鞍上侵襲與患者GKS治療后腫瘤控制率無明顯相關(guān)性，而腫瘤體積≥5 cm3為腫瘤控制率的顯著影響因素(P=0.041)。具體數(shù)據(jù)見表1。

采用KM法分析垂體功能減退率的影響因素發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡、手術(shù)與GKS相隔時(shí)間、有無放療史、周邊劑量大小、腫瘤體積≥5 cm3及有否鞍旁侵襲與患者GKS治療后垂體功能減退率無明顯相關(guān)性，而腫瘤體積≥10 cm3、有否鞍上侵襲及GKS前有否垂體功能減退均為垂體功能減退率的顯著影響因素(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表1。

采用KM法分析視神經(jīng)受損率的影響因素發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡、手術(shù)與GKS相隔時(shí)間、有無放療史、周邊劑量大小及有否鞍旁侵襲與患者GKS治療后視神經(jīng)受損率無明顯相關(guān)性，而腫瘤體積≥5 cm3、腫瘤體積≥10 cm3及有否鞍上侵襲均為視神經(jīng)受損率的顯著影響因素(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)見表1。

3 討論

3.1 長期腫瘤控制率及影響因素

文獻(xiàn)報(bào)道，GKS治療NFPA 的腫瘤控制率一般為 89.6%～100%，3、5年及10年的累積腫瘤控制率分別為93%～100%,88.2%～97% 和 76%～91%[4-18]。本臨床多中心研究對象為術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的NFPA，腫瘤控制率達(dá)到94%，3、5、8、10年和15年的累積腫瘤控制率分別為95%、93%、92%、88%和80%。因此GKS治療外科術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的NFPA可以起到長期的腫瘤控制作用。

從本組患者資料看，腫瘤體積大小無疑是影響腫瘤控制率的最重要因素，腫瘤體積越大腫瘤控制率越低。Knosp 3～4級垂體腺瘤大部分都是大體積

圖1 患者，男，16歲，SCA經(jīng)蝶術(shù)后放療后復(fù)發(fā)，GKS治療后30個(gè)月復(fù)查MRI示腫瘤增大，周邊劑量15Gy，中心劑量30Gy，無垂體功能減退，視力略有下降 1a：病理結(jié)果示ACTH偶見(+),余激素陰性，細(xì)胞異型性 (HE ×100)； 1b：GKS定位； 1c：GKS后30個(gè)月增大

圖2 患者，男，58歲，鞍旁侵襲NFPA經(jīng)蝶術(shù)后再行GKS治療后14年復(fù)查MRI示腫瘤明顯縮小，周邊劑量15Gy，中心劑量33Gy，無垂體功能減退，無腦神經(jīng)功能障礙 2a：GKS定位； 2b：GKS前CT冠位; 2c：GKS后14年復(fù)查CT冠位； 2d：GKS后14年復(fù)查CT水平位

圖3 患者，男，52歲，鞍上侵襲NFPA經(jīng)蝶術(shù)后再行GKS治療后69個(gè)月復(fù)查MRI示腫瘤明顯縮小，周邊劑量12Gy，中心劑量27Gy，無垂體功能減退，無腦神經(jīng)功能障礙 3a：病理結(jié)果示PRL及LH陽性，余陰性，細(xì)胞異型性 (HE ×200)； 3b：GKS定位； 3c：GKS治療計(jì)劃； 3d：GKS后69個(gè)月明顯縮小

的侵襲性腫瘤，侵犯海綿竇、頸內(nèi)動(dòng)脈、腦神經(jīng)及骨質(zhì)，易發(fā)生囊變壞死和出血，Ki-67指數(shù)≥3%、核異型性、核分裂能力>2/10個(gè)高倍鏡的腫瘤更易有復(fù)發(fā)傾向，無論對于外科還是放射治療都還依然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

在天壇醫(yī)院NFPA外科術(shù)后再行GKS治療的病例組中，不同免疫組化分類的NFPA所表現(xiàn)的臨床結(jié)果是不一致的。SCA是一類特殊的NFPA，較其他類型的NFPA更具有侵襲性和進(jìn)展性，易復(fù)發(fā)，且個(gè)別病例可以轉(zhuǎn)為ACTH型垂體腺瘤。2014年弗吉尼亞醫(yī)學(xué)中心的Xu等[21]發(fā)表了第1篇GKS治療SCA的臨床報(bào)道，2017年該中心發(fā)表了1篇GKS治療NFPA的多中心臨床報(bào)道[22]，建議給予SCA≥17 Gy的周邊處方劑量以提高腫瘤控制率。在本組中病理證實(shí)7例SCA，其中2例GKS治療后腫瘤復(fù)發(fā)，包括1例45歲男性患者在經(jīng)歷3次外科手術(shù)和1次GKS后5年發(fā)展為Cushing氏病。而本組中病理證實(shí)10例FSH靜默型NFPA，其中只有1例患者在GKS后腫瘤復(fù)發(fā)。本組病歷資料中GKS治療SCA的腫瘤控制率為71%(5/7)，低于GKS治療FSH靜默型NFPA的腫瘤控制率90%(9/10)和總的腫瘤控制率94%(424/451)。免疫組化分類對療效的影響，需要更多的臨床資料支持。

圖4 多中心NFPA外科術(shù)后再接受GKS治療累積腫瘤控制率

表1 KM法分析GKS治療NFPA后影響患者腫瘤控制率、垂體功能減退率及視神經(jīng)受損率的P值

3.2 垂體功能減退的影響因素

NFPA接受GKS治療后的長期垂體功能減退發(fā)生率一般為9.3%～30.3%[4-18]。侵襲性無功能垂體腺瘤由于體積較大及其侵襲性，對正常垂體產(chǎn)生的壓迫作用使許多患者在進(jìn)行手術(shù)前就已經(jīng)發(fā)生了垂體功能低下?？赡苡绊懘贵w功能減退的因素很多，包括周邊劑量、中心劑量、垂體瘤與正常垂體是否有正常邊界、正常垂體受照射劑量、垂體柄受照射劑量、有否手術(shù)史、有否放療史等。

從本組病例資料看，大體積瘤灶和鞍上侵襲都是顯著的影響因素，因?yàn)閮烧叩牧鲈铍x下丘腦及垂體柄的距離更近，行GKS治療可能會增加下丘腦及垂體柄功能受損傷的幾率。有否外科術(shù)后垂體功能減退在本組患者也為一個(gè)顯著的影響因素，說明垂體功能在外科手術(shù)后受到損傷后可能會對射線的反應(yīng)更加敏感，更容易增加受損傷的概率。

Xu等[23]對262例患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為腫瘤周邊劑量、腫瘤是否向鞍上生長是垂體功能減退發(fā)生的兩個(gè)獨(dú)立因素，而與腫瘤體積、有否外科手術(shù)史或者放射治療無關(guān)。從本課題影響因素分析看，如果腫瘤體積較大，向鞍上侵襲，正常垂體及垂體柄的受照射劑量明顯增大，GKS腫瘤對垂體功能的損傷概率就會增加，與Xu的結(jié)論一致。

垂體腺瘤周邊對射線較敏感的、與內(nèi)分泌激素水平相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)包括下丘腦、垂體柄和正常垂體，但在外科術(shù)后腫瘤與正常垂體的邊界經(jīng)常難以分辨，有時(shí)甚至垂體柄也難以辨認(rèn)。因此在實(shí)際的臨床治療中，由于解剖結(jié)構(gòu)混亂導(dǎo)致正常垂體和垂體柄接受到較高的照射劑量，鞍上侵襲的NFPA在GKS后更容易發(fā)生垂體功能減退。一般建議垂體柄根部受照射最大劑量不超過12Gy，正常垂體受照射劑量不超過14Gy。

本組中，GKS后新發(fā)生垂體功能減退按激素軸減退類別排列如下：甲狀腺功能減退(7%)>性腺功能減退(6%) 、 腎上腺皮質(zhì)功能減退(6%)，從本組看GKS后甲狀腺功能減退出現(xiàn)的患者是最多的。下丘腦-垂體-甲狀腺激素軸相較其他兩個(gè)激素軸對射線損傷是最敏感的，GKS后出現(xiàn)損傷的時(shí)間最早，出現(xiàn)損傷的比例也是最高的。

3.3 視神經(jīng)受損傷的影響因素

視神經(jīng)是對射線最敏感的顱內(nèi)組織，有文獻(xiàn)認(rèn)為小部分視路接受10～12Gy的照射劑量，不會增加視力損傷的概率，一般視神經(jīng)及視交叉的受照射劑量被嚴(yán)格限制≤9Gy。由于長期的腫瘤壓迫，侵襲性無功能型垂體腺瘤患者的視神經(jīng)及海綿竇內(nèi)的顱神經(jīng)要比一般的患者更加脆弱。

綜上所述，腫瘤體積越大、鞍上侵襲度越高發(fā)生視力下降的概率就越大。但從本組病例看，GKS治療NFPA的周邊劑量范圍12～16Gy是比較安全的，發(fā)生腦神經(jīng)損傷的概率很低。腫瘤復(fù)發(fā)或卒中導(dǎo)致腫瘤體積增大壓迫視路才是視力下降的主要原因，而非過量的射線照射引起眼底病變或損傷視覺通路。

3.4 外科術(shù)后GKS的時(shí)間窗

Pomeraniec等[24]2017年發(fā)表了1篇多中心臨床研究報(bào)道，9家國際伽瑪?shù)堆芯繀f(xié)會的中心1987—2015年496例無功能型垂體大腺瘤經(jīng)蝶術(shù)后再行GKS治療的患者中，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的222例，分為經(jīng)蝶術(shù)后早期治療(術(shù)后6個(gè)月內(nèi))和延遲治療(術(shù)后6個(gè)月以上)兩組。Pomeraniec等分析結(jié)果認(rèn)為外科術(shù)后GKS早期干預(yù)治療較延遲干預(yù)治療的腫瘤控制率更高，延遲的放射外科治療會增加GKS后腫瘤復(fù)發(fā)的幾率且內(nèi)分泌功能更易受影響。

2017年Sadik等[25]報(bào)道了1組50例NFAP外科術(shù)后再行GKS治療的病例回顧，13例外科術(shù)后6個(gè)月內(nèi)行GKS治療為早期輔助治療組，37例術(shù)后MRI發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)再行GKS治療為延遲治療組。Sadik等認(rèn)為兩組的腫瘤控制率無明顯差異，但早期輔助治療組較延遲治療組的垂體功能減退率的發(fā)生率更低。

如上討論，腫瘤體積是影響GKS治療NFPA腫瘤控制率的最重要因素，如果外科術(shù)后一定觀察到腫瘤復(fù)發(fā)再行延遲的放射外科治療，確實(shí)增加了放射外科治療的難度，其最終的臨床結(jié)果也必然降低腫瘤控制率并增加發(fā)生并發(fā)癥的可能，而GKS早期干預(yù)治療已被證實(shí)不會增加遠(yuǎn)期垂體功能減退和顱神經(jīng)受損概率。Pomeraniec和Sadik等也均認(rèn)為GKS早期干預(yù)治療確實(shí)更有利外科術(shù)后腫瘤殘留的患者。當(dāng)然GKS早期干預(yù)的時(shí)間不能過于提前，外科術(shù)后3～4個(gè)月內(nèi)術(shù)區(qū)會發(fā)生較大的變化，術(shù)區(qū)的手術(shù)痕跡需要逐漸修復(fù)，鞍隔高度逐漸恢復(fù)，術(shù)后的炎癥或少量出血逐漸吸收，紊亂的解剖結(jié)構(gòu)逐漸清晰，且術(shù)后垂體功能的一過性減退也會逐漸恢復(fù)。

綜上所述，我們建議對于外科術(shù)后腫瘤殘留的患者要采取個(gè)體化治療策略。外科術(shù)后3～4個(gè)月手術(shù)的痕跡才能逐漸消退，手術(shù)引起的一過性垂體功能減退也才能逐漸恢復(fù)至正常，因此術(shù)后GKS干預(yù)治療的時(shí)間應(yīng)在術(shù)后6個(gè)月左右。對于侵襲性垂體腺瘤、SCA、ki-67等分裂指數(shù)明顯增高的易復(fù)發(fā)易進(jìn)展的患者，術(shù)后GKS更應(yīng)該提倡早期介入干預(yù)。術(shù)后有明顯的殘留腫瘤，即使建議不實(shí)施早期GKS治療，也需要定期的動(dòng)態(tài)隨訪，不要等到腫瘤明顯復(fù)發(fā)生長后對患者造成進(jìn)一步的損傷再考慮GKS治療。殘留的腫瘤體積越大，腫瘤侵襲度越高，越應(yīng)該行早期的GKS治療。

4 結(jié)論

由于現(xiàn)代神經(jīng)外科技術(shù)的快速發(fā)展，顯微鏡及內(nèi)鏡技術(shù)的日臻成熟，外科術(shù)后殘留腫瘤的體積往往更適合于GKS治療。GKS治療外科術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的NFPA安全有效，可以被作為一線治療考慮。外科術(shù)后殘留腫瘤行GKS治療的時(shí)間窗選擇應(yīng)該作個(gè)體化決策，最佳GKS介入干預(yù)時(shí)間為外科術(shù)后6個(gè)月左右。對于侵襲性垂體腺瘤、SCA、ki-67>3%等易復(fù)發(fā)易進(jìn)展的患者，術(shù)后GKS更應(yīng)該早期介入干預(yù)。