唐嘉晨 秦曉茹 李鵬飛 祝嘉 郝玲玲 羅倩文 李思佳 石曉明 王躍欣

患者,女，38歲。主因發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物2周于2019-10-21在我院就診，乳腺鉬靶(2019-10-12 河北省人民醫(yī)院) 示：右乳腺體增生；外上腫塊影，建議乳腺M(fèi)RI進(jìn)一步檢查或切檢 BI-RADS 4B類；左乳腺體增生伴良性鈣化，建議定期復(fù)查 BI-RADS 2類。入院后查乳腺彩超示：右側(cè)乳腺腺體層低回聲團(tuán) BI-RADS 4c類; 左側(cè)乳腺腺體層低回聲結(jié)節(jié) BI-RADS 3類；雙側(cè)腋下淋巴結(jié)可見;雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)、雙側(cè)鎖骨上、下區(qū)未見明顯腫大淋巴結(jié)。全身CT提示未見明顯異常。患者于2019-10-21在局麻下行“右側(cè)乳腺腫物穿刺活檢術(shù)”，后穿刺病理結(jié)果回報(bào)：(247704)(右側(cè)乳腺)穿刺組織：腺病，伴普通型導(dǎo)管增生。結(jié)合超聲、鉬靶表現(xiàn)，患者乳腺腫塊有惡性可能，且穿刺病理未必能明確腫塊性質(zhì)。為明確診斷，患者于2019-10-23在局麻下行“右乳區(qū)段切除術(shù)”，術(shù)中冰凍病理結(jié)果回報(bào)：(右乳腫物)病變區(qū)間質(zhì)梭形細(xì)胞增生，部分導(dǎo)管上皮篩狀增生，考慮乳腺間質(zhì)起源腫瘤伴導(dǎo)管上皮增生，性質(zhì)需待石蠟切片確定。術(shù)后石蠟病理結(jié)果回報(bào)：(右乳腫物)梭形細(xì)胞增生性病變，結(jié)合免疫組化染色符合肌纖維瘤病。周圍乳腺組織腺病伴微鈣化。免疫組化染色：Vimentin(+)，CKpan(-)，Desmin(+)，SMA(+)，S100(-)，CD34(-)，BcL-2(-)，ER(-)，PR(-)，AR(-)，Ki-67陽性率約5%。術(shù)后11個(gè)月隨訪患者未見復(fù)發(fā)跡象。見圖1～5。

討論

嬰兒肌纖維瘤病(infantile myofibromatosis，IM)是極其罕見的，是一種臨床上較為少見的纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞增殖性疾病，但卻是嬰幼兒最常見的良性纖維腫瘤之一。大多數(shù)病變發(fā)生在24個(gè)月大的新生兒或者嬰兒身上，很少有成年人發(fā)病的相關(guān)報(bào)道。IM通常累及軟組織、肌肉和骨骼，很少侵犯內(nèi)臟。肌纖維瘤于1951年由Williams和Schum首次報(bào)道。 1954年Stout將其改名為先天性彌漫性嬰兒肌纖維瘤病(CDIM)。

肌纖維瘤病從臨床表現(xiàn)來看大致可分為3種主要類型：(1)孤立型肌纖維瘤?。?2)多發(fā)型無內(nèi)臟受累；(3)多發(fā)型內(nèi)臟受累。IM可以侵犯多個(gè)組織，包括皮下組織、頸部、背部和頭部的肌肉，但很少侵犯骨骼和內(nèi)臟。其特征是皮膚、肌肉、皮下組織、骨骼及偶爾內(nèi)臟出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)。孤立型病變最常見，通常累及頭部或頸部，大多表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，大約60%的病例發(fā)生在男孩。除此之外，心臟、睪丸、眼眶等也有過個(gè)別報(bào)道[1]。另外，也有產(chǎn)前確診肌纖維瘤病的相關(guān)報(bào)道[2]。由于其生物學(xué)行為大多沒表現(xiàn)出明顯的惡性，目前普遍認(rèn)為IM是一種良性疾病。 在2013版本的WHO軟組織腫瘤學(xué)分類里，將肌纖維瘤病歸類為周細(xì)胞(血管周)腫瘤。孤立型的病例有自發(fā)消退的可能。腫瘤生長(zhǎng)和消退的機(jī)制尚不清楚。一些人認(rèn)為腫瘤生長(zhǎng)與血管生成刺激和退化有關(guān)。也有假說認(rèn)為肌纖維瘤病的生長(zhǎng)受母體雌激素的影響，這一發(fā)現(xiàn)與出生后部分病變的自然消退是相符的[3]。一種凋亡機(jī)制被認(rèn)為可以解釋這種退行性病變，但在組織病理學(xué)檢查中，即使在退行性結(jié)節(jié)中也沒有很強(qiáng)的細(xì)胞凋亡活性，這與這一假說相反。他們認(rèn)為，調(diào)控血管生成的因素在這一過程中起著關(guān)鍵作用[4]。

IM的遺傳病因尚不清楚，已有常染色體隱性遺傳(AR)和常染色體顯性遺傳(AD)兩種遺傳模式的報(bào)道。家族性IM患者的全外顯子測(cè)序與常染色體顯性IM中血小板衍生生長(zhǎng)因子受體B(PDGFR)和NOTCH3的突變有關(guān)[5]。PDGFRB表達(dá)于神經(jīng)元、脈絡(luò)叢、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)和周細(xì)胞。PDGFRB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移所必需的。PDGFRB是血小板衍生生長(zhǎng)因子的細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體，在胚胎發(fā)生和發(fā)育中發(fā)揮重要作用[6]。它能激活主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括RAS/MAPK、PI3K/Akt和磷脂酶C-γ通路。PDGRFB信號(hào)失控與多種疾病相關(guān)聯(lián)，尤其跟癌癥聯(lián)系密切[7]。研究證明，這些突變體可以誘導(dǎo)癌癥發(fā)展，并且對(duì)特定的酪氨酸激酶抑制劑，例如伊馬替尼敏感[8]。NOTCH3主要在成人動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)中表達(dá)，這些細(xì)胞位于肺動(dòng)脈和體循環(huán)阻力動(dòng)脈中。NOTCH3基因突變也被確定為常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的潛在原因。IM影像上沒有特殊特征，但某些征象可能對(duì)診斷提供參考：超聲顯示腫塊中心無回聲；CT顯示腫塊周邊強(qiáng)化和鈣化；MRI在T1加權(quán)像上顯示低信號(hào)，在T2加權(quán)像上顯示高或低信號(hào)區(qū)域。鏡下顯示腫瘤區(qū)域表現(xiàn)出不同的細(xì)胞密度和雙相梭形細(xì)胞群。免疫組織化學(xué)染色顯示細(xì)胞彌漫性表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白及波形蛋白，結(jié)蛋白呈陽性，角蛋白呈陰性。肌纖維瘤病診斷需與韌帶樣纖維瘤、低級(jí)別纖維母細(xì)胞肉瘤、幼年性玻璃樣變纖維瘤病等疾病相鑒別。

對(duì)于孤立型的肌纖維瘤病，因有消退的傾向性，若無明顯進(jìn)展等癥狀，有主張以觀察為主，但更多的傾向于手術(shù)切除。對(duì)于多發(fā)型，尤其是內(nèi)臟受累的IM患者，對(duì)其治療充滿了挑戰(zhàn)。

有報(bào)道使用α-干擾素治療IM患兒[9]，不過因擔(dān)心其有不可逆轉(zhuǎn)的痙攣性四肢癱瘓的風(fēng)險(xiǎn)，限制了它的使用[10]。抗雌激素藥物他莫昔芬運(yùn)用在1例多發(fā)型IM患者上未取得明顯效果[11]。使用2-氯脫氧腺苷導(dǎo)致1例IM病變消退，并有骨髓抑制的報(bào)道[12]。也有運(yùn)用小劑量聯(lián)合化療在部分IM病例中取得良好效果的報(bào)告，常用方案有長(zhǎng)春花堿及甲氨蝶呤[13]、長(zhǎng)春新堿及放線菌素[14]。另外，針對(duì)多種方案化療無效的難治性病例，有報(bào)道伊馬替尼、伊馬替尼聯(lián)合索拉菲尼取得的良好效果[15]。

本例患者彩超及鉬靶高度提示惡性可能，全身CT未見明顯異常，穿刺病理及術(shù)中快速冰凍病理未明確病變性質(zhì)，最終依賴于術(shù)后的石蠟病理確診。手術(shù)切除應(yīng)為首選的方案。此患者隨訪期間，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。在組織病理學(xué)診斷后，IM患者的初步評(píng)估應(yīng)包括心電圖、胸部和骨骼X線片，以及胸部和腹部的超聲或CT成像。需要每6個(gè)月進(jìn)行1次臨床評(píng)估，特別是在診斷后的前24個(gè)月。這與自發(fā)性消退之前的通常時(shí)間相對(duì)應(yīng)，也是可能出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)最大的時(shí)期[16]。行外顯子基因測(cè)序，對(duì)于PDGFR突變的靶向藥物可能對(duì)IM的治療提供新的療法。