劉巧珍，姬利紅

（河南省鶴壁市人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鶴壁 458030）

替加環(huán)素（Tigecycline）為首個(gè)被美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)用于臨床的新型甘氨酰四環(huán)素類廣譜抗菌藥物，其抗菌機(jī)制是通過與細(xì)菌核糖體30S 亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA 分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，阻止肽鏈延長(zhǎng)[1]。該藥抗菌譜廣，除對(duì)銅綠假單胞菌和變形桿菌外，對(duì)常見致病菌或多重耐藥菌具有良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+球菌、G-桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)超廣譜β- 內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，對(duì)厭氧菌和不典型病原體也具有良好的抗菌活性。本品適用于18 歲以上患者由特定敏感菌所致感染的治療，如復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎。2011 年12 月，替加環(huán)素進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，其治療的有效性與安全性逐漸受到關(guān)注。本文通過回顧性分析替加環(huán)素的使用情況，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集我院2018 年7 月至2019 年6 月所有使用替加環(huán)素的出院患者病歷67 份作為研究對(duì)象。

1.2 替加環(huán)素使用合理性的評(píng)價(jià)方法

根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]、國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822 號(hào)《替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱《細(xì)則》）和注射用替加環(huán)素 （規(guī)格50 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123339，浙江海正藥業(yè)股份有限公司）說明書，按照適應(yīng)證、用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥、病原學(xué)及療效評(píng)估、特殊使用級(jí)抗菌藥物處方與會(huì)診情況來評(píng)價(jià)。其中一項(xiàng)不合理即判定為不合理，所有項(xiàng)目均合理即判定為合理。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

2.1.1 患者年齡、性別分布

67 例患者，年齡24～94 歲，平均年齡（70.64±14.40）歲，老年居多，60 歲以上占79.10%；男58 例，女9 例，男性患者較多，占86.57%。具體年齡、性別分布見表1。

表1 患者年齡和性別分布情況

2.1.2 患者疾病類型和感染部位

67 例患者中，入住科室最多的是呼吸重癥監(jiān)護(hù)室38 例（56.72%），其余依次為呼吸內(nèi)科20 例（29.85%），重癥監(jiān)護(hù)室3 例（4.48%），骨科1 例（1.49%），普通外科1 例（1.49%），神經(jīng)外科1 例（1.49%），消化血液內(nèi)科1 例（1.49%），腫瘤內(nèi)科1 例（1.49%），綜合外科1 例（1.49%）。所有患者僅7 例未見基礎(chǔ)疾病，其余均伴有基礎(chǔ)疾病史，其中伴有高血壓史者30 例，糖尿病史20 例，冠心病史14 例，腦梗塞史24 例，腫瘤史7 例，矽肺史1 例，股骨頭壞死史1 例，且多數(shù)患者存在2 種及以上基礎(chǔ)疾病。感染部位以肺部感染最多62 例（92.54%），其中有3 例分別伴有血流、尿路、顱內(nèi)感染。具體感染部位分布見表2。

表2 患者感染部位分布情況

2.1.3 病原學(xué)檢查和藥敏試驗(yàn)

67 例患者中有59 例進(jìn)行病原學(xué)檢查，送檢率88.06%。送檢標(biāo)本包括痰液、尿液、血液、腹水等，有效送檢標(biāo)本61 份，主要為痰液49 份（80.33%）。在送檢標(biāo)本中，部分患者檢出2 種病原菌，以G-桿菌占多數(shù)，其中27 份檢出多重耐藥肺炎克雷伯菌，來自痰、血液、分泌物及尿標(biāo)本；17 份檢出多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，來自痰標(biāo)本；3 份檢出G+菌，主要為金黃色葡萄球菌，來自痰和膿液。各標(biāo)本的病原菌檢出結(jié)果及對(duì)替加環(huán)素敏感性情況見表3。

2.2 替加環(huán)素用藥情況

2.2.1 替加環(huán)素的使用適應(yīng)證

在67 例中，符合替加環(huán)素使用適應(yīng)證的46 例（68.66%），超適應(yīng)證用藥的21 例（31.34%），其中8例未見明確病原學(xué)結(jié)果，僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥。無適應(yīng)證用藥3 例，其中1 例用于碳青酶烯類耐藥的肺炎克雷伯菌所致的尿路感染，2 例用于治療銅綠假單胞菌所致的肺部感染。替加環(huán)素組織分布廣，但其在尿液和腦脊液中濃度低，不推薦用于尿路感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。另外，替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌無效。具體替加環(huán)素使用適應(yīng)證評(píng)價(jià)情況見表4。

表3 病原菌檢出結(jié)果及對(duì)替加環(huán)素敏感性情況

表4 替加環(huán)素使用適應(yīng)證評(píng)價(jià)情況

2.2.2 替加環(huán)素的用法用量

在替加環(huán)素使用說明書及細(xì)則中，推薦用法為首劑100 mg，隨后每12 h 50 mg 靜脈滴注，或首劑200 mg，隨后每12 h 100 mg 給藥。在67 例中，30 例替加環(huán)素的用法用量與其說明書及細(xì)則推薦用法一致，占44.78%，37 例與其說明書及細(xì)則不符，主要問題為首劑未加倍。具體用法用量見表5。

表5 替加環(huán)素用法用量情況

2.2.3 替加環(huán)素的用藥療程

67 例患者，療程為1～29.5 d，平均用藥療程為（8.07±5.66）d。療程≤3 d 的15 例（22.39%），平均（1.77±0.77）d，用藥療程偏短。療程為4～14 d 的43例（64.18%），平均（8.03±2.68）d，符合說明書療程要求。療程＞14 d 的9 例（13.43%），平均（18.78± 4.72）d。

2.2.4 聯(lián)合用藥情況

67 例患者，僅8 例在使用替加環(huán)素前無抗菌藥物暴露史。單獨(dú)使用替加環(huán)素5 例，聯(lián)用1 種抗菌藥物39 例（58.21%），聯(lián)用2 種抗菌藥物21 例（31.34%），聯(lián)用3 種抗菌藥物1 例（1.49%），聯(lián)用4 種抗菌藥物1 例（1.49%）。聯(lián)用最多的抗菌藥是美羅培南21 例（31.34%）；其次為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉20 例 （29.85%）。

2.2.5 特殊使用級(jí)抗菌藥物管理情況

在67 例中，55 例在使用替加環(huán)素前經(jīng)相關(guān)專家會(huì)診同意（82.09%）；12 例未經(jīng)專家會(huì)診（17.91%），其中5 例僅評(píng)微生物檢查及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用本品，余7 例未見病原學(xué)檢查結(jié)果自行使用，不符合相關(guān)規(guī)定。醫(yī)囑全部由具有高級(jí)職稱的醫(yī)師開具，符合 要求。

2.3 替加環(huán)素的用藥合理性

根據(jù)替加環(huán)素使用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，67 例患者中用藥合理的30 例（44.78%），不合理的37 例（55.22%）。具體替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià)情況見表6。

表6 替加環(huán)素用藥合理性評(píng)價(jià)情況

2.4 藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

67 例患者中，出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)24 例（35.82%），其中發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等胃腸道不適13 例，大多停藥后好轉(zhuǎn)。凝血功能異常4 例，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間異常延長(zhǎng)，經(jīng)對(duì)癥治療后3 例好轉(zhuǎn)，1 例死亡。肝功能異常5 例，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶升高，其中2 例伴全身皮膚、鞏膜黃染，經(jīng)保肝、退黃治療后，2 例死亡，3 例保肝治療后好轉(zhuǎn)。1 例用藥后出現(xiàn)血淀粉酶和尿淀粉酶升高，停藥后恢復(fù)正常。2 例用藥后出現(xiàn)二重感染，1 例（合并肝功異常）用藥11 d 糞便培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌；1 例用藥9 d 痰培養(yǎng)結(jié)果示銅綠假單胞菌感染，2例患者均未改變治療方案，最終死亡。

3 討論

3.1 替加環(huán)素用于治療肺部感染的分析

本文肺部感染62 例，包括3 例合并其他部位混合感染。病原學(xué)結(jié)果示，肺部常見病原菌為肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，多為泛耐藥，藥敏示僅多黏菌素、替加環(huán)素敏感。我院無多黏菌素，且其價(jià)格較高，腎毒性和神經(jīng)毒性嚴(yán)重，臨床使用受限。文獻(xiàn)報(bào)道替加環(huán)素對(duì)碳青酶烯類耐藥的肺炎克雷伯菌肺炎具有較好療效[3]。《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[4]對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦或含舒巴坦復(fù)合制劑、碳青酶烯類、多黏菌素E、喹諾酮類、氨基糖苷類。因此臨床對(duì)于泛耐藥的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動(dòng)桿菌肺部感染首選替加環(huán)素聯(lián)合抗感染治療，符合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。

3.2 替加環(huán)素用于皮膚軟組織感染的分析

本文1 例皮膚軟組織感染患者膿液培養(yǎng)檢出MRSA，根據(jù)藥敏結(jié)果選用替加環(huán)素。Florescu I 等[5]表明，對(duì)于MRSA 感染的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染，替加環(huán)素組與萬(wàn)古霉素組治療有效率相似（86.4% vs 86.9%）。一項(xiàng)薈萃分析顯示，單用替加環(huán)素治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染與萬(wàn)古霉素療效相仿，但其胃腸道不良反應(yīng)較多，病史率較高，易產(chǎn)生耐藥性[6]。且替加環(huán)素價(jià)格昂貴，建議臨床結(jié)合患者生理狀況，對(duì)于糖肽類耐藥的屎腸球菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌感染者，方可考慮使用替加環(huán)素治療皮膚軟組織感染。

3.3 替加環(huán)素超說明書用藥情況

本文研究表明，我院嚴(yán)格按照替加環(huán)素說明書及《細(xì)則》給藥方案的患者僅30 例（占44.78%），用藥不合理原因主要為首劑未加倍，從而易延緩血藥濃度達(dá)有效治療濃度速度，為細(xì)菌快速繁殖留有時(shí)間，誘發(fā)細(xì)菌耐藥性。根據(jù)《細(xì)則》替加環(huán)素治療CRE、耐碳青酶烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）所致嚴(yán)重感染時(shí)可劑量加倍。多項(xiàng)研究表明[7-8]，對(duì)于治療HAP 或多重耐藥的重癥感染的VAP 患者，推薦替加環(huán)素首劑200 mg，隨后100 mg q12 h，治療有效性明顯升高。因此，本文對(duì)于CRE、CRAB 嚴(yán)重感染和HAP 患者，采取首劑200 mg，隨后100 mg q12 h 給藥，判定為合理。

3.4 病原學(xué)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及聯(lián)合用藥情況

67 例病例中，用藥前進(jìn)行病原學(xué)監(jiān)測(cè)的有49 例，最主要的病原菌為肺炎克雷伯菌23 例，其中產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌21 例，產(chǎn)ESBLs 酶的肺炎克雷伯菌1 例。21 例給予聯(lián)合用藥，聯(lián)用碳青酶烯類13 例，其中11 例肺炎克雷伯菌對(duì)碳青酶烯的最小抑菌濃度 （MIC）≥16 μg/ml。相關(guān)文獻(xiàn)表明，對(duì)于產(chǎn)KPC 酶的腸桿菌科細(xì)菌，當(dāng)碳青酶烯的MIC 值＜4 μg/ml 且≥ 1 μg/ml 方可聯(lián)合碳青酶烯類治療[9]。所以，此11 例病例聯(lián)合用藥不合理。其次檢出的常見病原菌為產(chǎn)KPC酶鮑曼不動(dòng)桿菌10 例，1 例藥敏示替加環(huán)素中介，7 例聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦治療。龍鼎等[10]關(guān)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致肺部感染的治療方案研究表明，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦組對(duì)細(xì)菌的清除率和治療有效率均高于單用替加環(huán)素組（P＜0.05）。所以，上述病例聯(lián)合用藥合理。

另外，本文調(diào)查的67 例患者，部分用藥后再行病原學(xué)檢查，檢出替加環(huán)素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌4 例，替加環(huán)素耐藥肺炎克雷伯菌3 例，但多數(shù)患者使用替加環(huán)素后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，筆者考慮體外藥敏結(jié)果顯示假陽(yáng)性。多項(xiàng)研究表明[11-12]，替加環(huán)素體外藥敏結(jié)果受多種因素的影響，從而出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性，對(duì)于全自動(dòng)藥敏檢測(cè)儀顯示對(duì)替加環(huán)素中介或耐藥的菌株藥敏試驗(yàn)，需進(jìn)行肉湯稀釋法或MTS 法驗(yàn)證。但我院微生物室人員未對(duì)藥敏示對(duì)替加環(huán)素耐藥的菌株進(jìn)行復(fù)核試驗(yàn)，從而易誤導(dǎo)醫(yī)師正確選用抗菌藥。

3.5 替加環(huán)素不良反應(yīng)發(fā)生情況

替加環(huán)素最常見惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為6%～35%[13]，此外報(bào)道有皮膚變態(tài)反應(yīng)、高磷血癥、低血糖、貧血、凝血功能障礙、肝功能異常、壞死性胰腺炎等[14]。本文研究的病例中，發(fā)生率最高的是胃腸道反應(yīng)，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。本文2 例患者發(fā)生銅綠假單胞菌二重感染，此2 例患者均入住ICU，可能誘因?yàn)橐环矫婊颊邫C(jī)體防御功能低下，長(zhǎng)期應(yīng)用多種廣譜抗生素，可導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生及誘發(fā)菌群失調(diào)，另一方面，替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥[15]，可導(dǎo)致用藥后出現(xiàn)銅綠假單胞菌的二重感染。本文1 例血淀粉酶和尿淀粉酶升高，該患者既往無胰腺炎或腹腔感染病史，且淀粉酶升高后未見腹痛、惡心、嘔吐等胰腺炎癥狀，停藥后3 d 淀粉酶指標(biāo)恢復(fù)正常，合并用藥未見相關(guān)報(bào)道，判斷該患者很可能為替加環(huán)素引起淀粉酶升高。所以，建議臨床醫(yī)生在使用替加環(huán)素時(shí)，除密切監(jiān)測(cè)肝功能及凝血指標(biāo)外，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)糞便常規(guī)及淀粉酶情況。

綜上所述，我院替加環(huán)素的使用仍存在許多不合理現(xiàn)象，部分醫(yī)師對(duì)替加環(huán)素的使用適應(yīng)證、用法用量、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等掌握不足，部分醫(yī)師使用替加環(huán)素前未經(jīng)抗菌藥物管理工作組專家會(huì)診同意。因此建議醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)替加環(huán)素使用的培訓(xùn)和管理，對(duì)處方權(quán)加以管控，規(guī)范醫(yī)務(wù)人員的用藥行為，減少經(jīng)驗(yàn)用藥，提高合理用藥水平。