鄧真真 陳鋮

【摘要】 目的：探討不同血液凈化模式對患者冠狀動脈鈣化及對血清軟骨寡聚基質蛋白（COMP）與血清成纖維細胞生長因子-23（FGF-23）表達的影響，以期指導未來血液凈化模式的合理選擇。方法：選取2018年5月-2020年4月于本院完成血液凈化治療的105例患者的臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)血液凈化模式不同將其分為HD組（32例，血液透析）、HDF組（40例，血液透析濾過）與HP組（33例，血液灌流）。比較透析前、透析3個月、透析結束時，三組血清COMP、FGF-23表達水平、冠狀動脈鈣化積分、血磷、血鈣、血紅蛋白及血尿素氮。結果：三組透析過程中血清COMP、FGF-23表達與冠狀動脈鈣化積分均呈下降趨勢，其中HP組血清COMP、FGF-23表達與冠狀動脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組透析過程中血磷與血尿素氮水平均呈下降趨勢，且血鈣與血紅蛋白均呈升高趨勢，其中HP組血鈣與血紅蛋白水平較高，血磷與血尿素氮較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：血液透析、血液透析濾過及血液灌流三種血液凈化模式均可有效改善患者的冠狀動脈鈣化現(xiàn)象，其中血液灌流凈化模式獲益最佳，更利于改善患者冠狀動脈鈣化情況，且安全性較高。建議臨床可根據(jù)患者個體差異選擇合適的血液凈化模式，若條件允許可首選血液灌流凈化模式，旨在提高患者臨床獲益，并保障治療安全性。

【關鍵詞】 冠狀動脈鈣化 血液透析 血液透析濾過 血液灌流 血清成纖維細胞生長因子-23 血清軟骨寡聚基質蛋白

[Abstract] Objective： To investigate the effects of different blood purification modes on coronary artery calcification and on the expression of serum cartilage oligomer matrix protein （COMP） and serum fibroblast growth factor-23 （FGF-23）， so as to guide the reasonable selection of blood purification modes in the future. Method： Clinical data of 105 patients completed blood purification treatment in our hospital from May 2018 to April 2020 were retrospectively analyzed. According to different blood purification modes， the patients were divided into HD group （32 cases， hemodialysis）， HDF group （40 cases， hemodiafiltration） and HP group （33 cases， hemoperfusion）. The expression levels of serum COMP， FGF-23， coronary artery calcification score， blood phosphorus， blood calcium， hemoglobin and blood urea nitrogen of the three groups were compared before dialysis， 3 months after dialysis and at the end of dialysis. Result： The expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score of the three groups showed a decreasing trend during dialysis， and the expression of serum COMP and FGF-23 and coronary artery calcification score in the HP group were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. During dialysis， serum phosphorus and blood urea nitrogen levels in the three groups all showed a decreasing trend， while serum calcium and hemoglobin showed an increasing trend. Among them， serum calcium and hemoglobin levels in the HP group were higher， while serum phosphorus and blood urea nitrogen were lower， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant differences in the incidence of various complications among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Blood dialysis， hemodialysis filtration and blood perfusion of 3 kinds of blood purification mode can effectively improve the patients coronary artery calcification phenomenon， among which， hemoperfusion purification mode has the best benefit and is more conducive to improving coronary artery calcification in patients with higher safety. It is suggested that the appropriate blood purification mode can be selected according to the individual differences of patients in clinical practice. If conditions permit， the blood perfusion purification mode can be selected as the first choice， aiming to improve the clinical benefit of patients and ensure the safety of treatment.

[Key words] Coronary calcium Hemodialysis Hemodiafiltration Hemoperfusion Serum fibroblast growth factor-23 Serum cartilage oligomeric matrix protein

血液凈化是各種腎病相關疾病主要治療方法之一，目前血液凈化模式多樣，如血液透析（hemodialysis，HD）、血液透析濾過（hemodialysis filtration，HDF）、血液灌流（hemoperfusion，HP）等，血液凈化方式不同，治療適應的群體對象也不同，各種血液凈化模式發(fā)揮的治療作用也不盡相同，因此選擇合適的血液凈化模式，可以在治療期間保證患者獲取最大效益的同時確保安全[1-2]。血清成纖維細胞生長因子-23（serum fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）屬于維生素D調節(jié)因子，F(xiàn)GF-23水平異常將直接影響骨鈣化、骨形成;血清軟骨寡聚基質蛋白（serum cartilage oligomeric matrix protein，COMP）廣布于細胞外基質中，研究發(fā)現(xiàn)COMP與血管鈣化的發(fā)生、進展關系密切[3-4]。研究顯示，冠狀動脈鈣化與心血管不良事件直接相關，而心血管疾病又是造成血液透析患者死亡的關鍵原因，由此可見，在血液凈化治療期間，關注冠狀動脈鈣情況對確保臨床療效也尤為重要[5]。搜索文獻發(fā)現(xiàn)，關于各種血液凈化模式單獨使用的獲益均較理想，但是關于不同血液凈化模式之間的對比性研究并不多見。鑒于此，本研究通過對比HD、HDF、HP三種血液凈化模式治療腎臟疾病患者的獲益情況，主要分析三種模式對患者冠狀動脈鈣化及血清COMP、FGF-23表達的影響，以期指導相關疾病的透析治療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月-2020年4月于本院完成血液凈化治療的105例患者的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：患者均接受血液凈化模式治療，治療時間≥6個月;入組2個月前未服用任何具有細胞毒性及其他激素類藥物;患者既往治療的資料保存完善。排除標準：合并慢性阻塞性肺部疾病、慢性肝病、心臟疾病等重要臟器功能相關疾病的患者;機體出現(xiàn)內分泌系統(tǒng)紊亂;入組前1個月內出現(xiàn)急性心血管事件。根據(jù)血液凈化模式不同將患者分為HD組（n=32）、HDF組（n=40）及HP組（n=33例）。本研究已經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 HD組進行血液透析。透析器：德國Fresenius公司生產的F6透析器，血流量：200～250 mL/min，透析液：含鈣1.5 mmol/min的碳酸氫鈉透析液，透析流量：500 mL/min，采用普通肝素抗凝。透析頻率：每周透析3次，4 h/次，持續(xù)透析半年。HDF組進行血液透析濾過。透析器：德國Fresenius公司生產的FX60高通量透析器，置換流量：18～20 L，前稀釋方式，血流量：200～250 mL/min，透析液：含鈣1.5 mmol/min的碳酸氫鈉透析液，透析流量：500 mL/min，普通肝素抗凝。透析頻率：每周1次HDF，同時，每周2次HD，4 h/次，持續(xù)透析半年。HP組進行血液灌流。灌流器：珠海麗珠的HA130型樹脂安裝在透析器（德國Fresenius公司生產的F6透析器）前，聯(lián)合治療2 h后除去灌流器，再單獨血液透析治療2 h，血流速度：180～250 mL/min。透析頻率：每周1次HP，同時，每周2次HD，4 h/次，持續(xù)透析半年。

1.3 觀察指標與判定標準 分別于透析前、透析3個月、透析結束檢測血清COMP、FGF-23表達、冠狀動脈鈣化情況、腎臟礦物質、血紅蛋白及血尿素氮。抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，高速（2 000 r/min）離心20 min，成功分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法測定血清COMP、FGF-23濃度，試劑盒由美國Millipore公司生產，所有操作均由專業(yè)人員嚴格按照說明書規(guī)程進行。冠狀動脈鈣化情況參照文獻[6]中的評估方法，整理患者冠狀動脈CT檢查結果，儀器選用Siemens Somatom Definition AS多層螺旋CT掃描儀，顯像管電流：160 mA，峰電壓：120 kV，探測器寬度：128 mm×0.6 mm，在患者屏氣時，獲取心動周期70%R-R間期的舒張期圖像，且圖像均經過降噪、排除偽影等處理，冠狀動脈鈣化程度判定標準：采用Agatston法量化，將CT值≥130 HU，面積≥1 mm2視為鈣化灶，靶冠狀動脈鈣化區(qū)域包括左前降支、左主干、左旋支、主動脈瓣環(huán)與基底部等，檢測鈣化病灶的面積，乘以固定系數(shù)（最大像素密度），所有斷層鈣化分數(shù)之和即為冠狀動脈Agatston總分。腎臟礦物質包括血鈣與血磷水平。比較三組透析期間并發(fā)癥發(fā)生情況，包括皮膚瘙癢、心力衰竭、高血壓、骨代謝紊亂等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用重復測量方差分析;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 HD組男18例，女14例;年齡35～60歲，平均（47.52±6.45）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病11例，慢性腎小球性腎炎16例，高血壓腎病3例，多囊腎2例;血管通路：長期導管2例，內瘺30例。HDF組男23例，女17例;年齡32～60歲，平均（47.32±6.31）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病14例，慢性腎小球性腎炎20例，高血壓腎病4例，多囊腎2例;血管通路：長期導管3例，內瘺37例。HP組男19例，女14例;年齡35～63歲，平均（47.81±6.77）歲;原發(fā)性疾病種類：糖尿病腎病11例，慢性腎小球性腎炎17例，高血壓腎病3例，多囊腎2例;血管通路：長期導管3例，內瘺30例。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組血清COMP、FGF-23表達與冠狀動脈鈣化情況比較 三組透析過程中血清FGF-23、COMP表達與冠狀動脈鈣化積分均呈下降趨勢，其中HP組血清FGF-23、COMP表達與冠狀動脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=2.458、98.025、425.023，F(xiàn)時間=68.452、118.238、538.124，F(xiàn)組間×時間=78.232、135.232、589.026，P<0.001）。見表1。

2.3 三組腎臟礦物質及營養(yǎng)相關指標比較 三組透析過程中血磷與血尿素氮水平呈下降趨勢，而血鈣與血紅蛋白水平呈升高趨勢，其中HP組血磷、血尿素氮水平較低，血鈣、血紅蛋白水平較高，差異均有統(tǒng)計學意義（F組間=15.022、20.485、14.021、35.263，F(xiàn)時間=20.231、25.361、16.121、40.102，F(xiàn)組間×時間=29.125、32.263、20.021、47.124，P<0.001）。見表2。

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

血液凈化模式不同，發(fā)揮凈化血液的原理也各異，為透析患者選擇合適的血液凈化模式，在促進患者預后、獲取最佳的透析質量等方面有積極意義。

HD是凈化模式之一，利于促進體內物質交換，及時清除代謝廢物，特別是肌酐、尿素氮等小分子物質，在維持機體內環(huán)境平衡方面尤為關鍵[7]。HDF對體內中分子物質的清除作用較顯著，理論上HD更接近腎臟功能，實施后不僅不會造成白蛋白的過量丟失，誘發(fā)患者營養(yǎng)不良，還可有效緩解腎臟相關疾病患者的臨床癥狀，但HDF的使用能夠有效彌補HD單純應用時對中、大分子清除不徹底的局限，效果更佳[8]。除HD與HDF外，HP也是常用的血液凈化模式。HP利用體外循環(huán)幫助血液運行，繼而達到清除血液中內源性與外源性有毒物質的目的，該模式對外周血中、大分子物質、藥物、內毒素等吸附清除能力較強，在凈化外周血方面的價值更為顯著[9]。研究顯示，將HP與HD聯(lián)合應用更利于提高透析質量，特別是多臟器功能衰竭患者獲益率更高。但具體何種血液凈化模式獲益更高尚無定論，仍需進一步研究[10]。

本研究結果顯示，三組透析過程中血清COMP、FGF-23表達與冠狀動脈鈣化積分均呈下降趨勢，其中HP組血清COMP、FGF-23表達與冠狀動脈鈣化積分均較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明HP在調降血清COMP、FGF-23水平，改善冠狀動脈鈣化方面價值顯著。FGF-23是主要由骨成纖維細胞及骨細胞分泌的蛋白類物質，隸屬于FGFs家族，F(xiàn)GF-23在機體中主要發(fā)揮的生物學作用為修復受損內皮細胞、加速新的血管生成、穩(wěn)定腎臟磷酸鹽平衡，當體內血磷水平升高時，F(xiàn)GF-23代償性分泌旨在減少機體對磷酸鹽的重吸收，同時下調維生素D濃度來達到減少腸道對磷的吸收的目的，因FGF-23分子量相對較大，不易被清除，早期透析患者體內FGF-23濃度均較高[11-12]。研究指出，F(xiàn)GF-23水平每升高1 pg/mL，心臟瓣膜的鈣化風險將升高2.328倍[13]。由此可見，選擇對癥的血液凈化模式降低FGF-23濃度尤為重要。COMP大量分布于滑膜、肌腱、軟骨等骨骼組織內，COMP不僅存在各種骨關節(jié)疾病中有表達，同時在正常血管壁中也可檢出，對血管平滑肌細胞發(fā)揮支持、保護作用。研究顯示，血管平滑肌能夠大量產生COMP，并存在動脈中膜內，參與血管平滑肌鈣化，并在此過程中發(fā)生降解[14]。

冠狀動脈鈣化是導致透析患者死亡的獨立危險因素，腎臟相關疾病患者因炎性因子、高鈣血癥、氧化應激等造成鈣化刺激因子水平增加，鈣化抑制因子減少，鈣化抑制因子與鈣化刺激因子之間比例失衡，過度飽和的鈣、磷趁機蓄積于瓣膜、血管壁，血管的內、中層及心臟瓣膜中成熟的平滑肌細胞、具有鈣化傾向的細胞凋亡轉化為成骨樣細胞，最終導致冠狀動脈鈣化[15]。冠狀動脈鈣化將直接導致動脈彈性功能削弱、甚至丟失，血流動力學發(fā)生紊亂，誘發(fā)并加重心肌缺血、心力衰竭等疾病，造成患者罹患心血管疾病風險增加[16]。綜合上述原因發(fā)現(xiàn)，HP透析質量更好，分析其原因為：HP是將患者血液引出體外，利用固體吸附劑吸附血液中諸多代謝廢物及毒素，之后再將凈化后的血液回輸至透析患者體內，利于幫助機體維持內環(huán)境，改善患者腎功能，促進新生血管，構建血管結構繼而改善血管內皮功能，最終達到治療疾病的目的[17]。

本研究結果顯示，三組透析過程中血磷與血尿素氮水平均呈下降趨勢，且血鈣與血紅蛋白均呈升高趨勢，其中HP組血鈣與血紅蛋白水平較高，血磷與血尿素氮較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明HP在改善腎臟礦物質水平與機體營養(yǎng)狀態(tài)方面也具有重大意義。機體內磷主要經腎臟排出，當腎臟排泄功能因疾病發(fā)生損害，患者需食用富含磷的食物來確保骨吸收，長此以往致使大量磷蓄積體內，造成高磷血癥，而較高的血磷水平導致機體罹患心血管疾病風險升高，損害心血管系統(tǒng)，嚴重者致死[18]?；颊咴谕肝鲞^程中易合并營養(yǎng)不良，產生該現(xiàn)象原因一方面是由于血液凈化透析造成食欲缺乏，熱量、蛋白攝入不足，且這種現(xiàn)象隨著透析時間的延長而加重，最終導致透析患者電解質紊亂;另一方面是由于蛋白尿丟失過多造成[19]。本研究中，三組各種并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示無論何種血液凈化模式，骨代謝紊亂發(fā)生率均較高。骨代謝紊亂易造成患者血管鈣化、鈣磷代謝紊亂，致使患者心血管疾病與病理性骨折發(fā)生風險增高，是導致接受血液凈化治療患者死亡的危險因素之一[20]。由此可知，血液透析、血液透析濾過及血液灌流在實際開展時，患者獲益率均尚佳，其中尤以血液灌流療效突出，建議臨床在充分考慮患者個體差異、具體病情后再為患者選取最佳的血液凈化模式，旨在為患者獲取更大的治療獲益。但本研究采取回顧性分析整理患者資料，且納入的樣本數(shù)量單一，研究結論尚缺乏臨床論據(jù)支撐，希望在未來開展更多大樣本的前瞻性深入研究加以驗證，旨在指導血液凈化模式的選擇，并提高透析質量。

綜上所述，血液透析、血液透析濾過及血液灌流三種血液凈化模式均可有效改善患者冠狀動脈鈣化現(xiàn)象，其中血液灌流凈化模式獲益最佳，更利于改善患者冠狀動脈鈣化情況，且安全性較高，建議臨床可根據(jù)患者個體差異選擇合適的血液凈化模式，若條件允許可首選血液灌流凈化模式，旨在提高患者臨床獲益，并保障治療安全性。

參考文獻

[1] Li C，Hu D，Xue W，et al.Treatment Outcome of Combined Continuous Venovenous Hemofiltration and Hemoperfusion in Acute Paraquat Poisoning：A Prospective Controlled Trial[J].Crit Care Med，2018，46（1）：100-107.

[2]伏杭江，計婧，馬元，等.連續(xù)性血液凈化對嚴重擠壓傷致急性腎功能衰竭的治療作用[J].東南國防醫(yī)藥，2016，18（2）：154-156.

[3] Fyfe-Johnson A L，Alonso A，Selvin E，et al.Serum fibroblast growth factor-23 and incident hypertension：the atherosclerosis risk in communities study[J].J Hypertens，2016，34（7）：1266-1272.

[4] Denning W M，Pardo M B，Winward J G，et al.Ambulation speed and corresponding mechanics are associated with changes in serum cartilage oligomeric matrix protein[J].Gait Posture，2016，44（23）：131-136.

[5] Modolo R，F(xiàn)igueiredo V N，Moura F A，et al.coronary calcium score is an independent predictor of the no-reflow phenomenon after reperfusion therapy in acute myocardial infarction[J].Coron Artery Dis，2015，26（7）：562-566.

[6]楊麗麗，邢利，程艷，等.血液透析患者冠狀動脈鈣化的危險因素[J].國際移植與血液凈化雜志，2017，15（3）：13-16.

[7]孫治華，邵寧.腹膜透析與腹膜透析聯(lián)合血液透析濾過治療終末期尿毒癥臨床療效對比觀察[J].臨床腎臟病雜志，2016，16（6）：372-374.

[8] Sartori M，Zaragoza J J，Sharma A，et al.Glycopeptide-specific drugmembrane interaction in continuous venovenous hemofiltration：an in vitro screening test[J].Clin Nephrol，2015，84（8）：120-122.

[9]范穎楠，黃楊，馮筑生，等.血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過治療急性百草枯中毒的系統(tǒng)評價與Meta分析[J].中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志，2016，11（1）：12-16.

[10]王亞輝，吳彥其，沈鋒，等.血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過救治百草枯中毒臨床療效的Meta分析[J].中華危重病急救醫(yī)學，2019，31（2）：214-220.

[11]唐新仿，尹忠誠，王曉玉，等.不同血液凈化方式對ESRD患者血清FGF-23清除效果觀察[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2016，16（9）：802-804.

[12]朱麗娟，柯劍婷，李宓，等.不同血液凈化模式對慢性腎衰竭患者成纖維細胞生長因子23清除的相關研究[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2014，15（6）：514-517.

[13]周麟，李向東，趙明.血清FGF-23、sKL檢測對持續(xù)非臥床腹膜透析患者心臟瓣膜鈣化的預測價值[J].山東醫(yī)藥，2019，59（13）：33-36.

[14] Lewander P，Dahle C，Larsson B，et al.Circulating cartilage oligomeric matrix protein in juvenile idiopathic arthritis[J].Scand J Rheumatol，2017，46（3）：194-197.

[15]王喆，魏芳，陳海燕，等.冠狀動脈鈣化與維持性血液透析患者預后的關系[J].中華腎臟病雜志，2017，33（12）：900-905.

[16] Wu W，Cui Y，Hu J，et al.Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor is Associated with coronary calcium and Cardiovascular Disease in Patients Undergoing Hemodialysis[J].Kidney Blood Press Res，2018，43（3）：664-672.

[17]王媛，黨盼玉，王偉.血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血漿透析濾過治療慢加急性肝衰竭患者臨床療效及其對血漿細胞因子水平的影響[J].實用肝臟病雜志，2019，22（4）：541-544.

[18] Vervloet M G，Ballegooijen A J V.Prevention and treatment of hyperphosphatemia in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2018，93（5）：1060-1072.

[19]唐寒芬，劉煜，肖力，等.腹膜透析患者營養(yǎng)不良防治進展[J].中國血液凈化，2016，15（4）：202-204.

[20] Zhu J G，Chen J B，Cheng B C，et al.Association between Extreme Values of Markers of Chronic Kidney Disease：Mineral and Bone Disorder and 5-Year Mortality among Prevalent Hemodialysis Patients[J].Blood Purif，2018，45（1-3）：1-7.

（收稿日期：2020-05-19） （本文編輯：田婧）