區(qū)永光 夏汝年 梁靈

【摘要】 目的：探討凝血指標(biāo)在肝纖維化進(jìn)展中的作用。方法：選取2017年3月-2020年2月本院收治的276例慢性乙肝患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)有無(wú)肝硬化將其分為肝硬化組（n=62）與單純慢乙肝組（n=214）。另選取30例同期于本院進(jìn)行健康體檢者作為健康對(duì)照組。比較三組入院時(shí)的凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、凝血酶時(shí)間（TT）、部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）與纖維蛋白原（FIB），分析上述指標(biāo)與慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化的相關(guān)性及預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：肝硬化組的PT、TT與APTT均高于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組，而PTA與FIB均低于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組（P<0.05）。慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化與PT、TT與APTT呈正相關(guān)，而與PTA及FIB呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。ROC曲線分析顯示，PT、FIB、TT、PTA、APTT聯(lián)合預(yù)測(cè)曲線下面積（AUC）最高，對(duì)預(yù)測(cè)慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化的敏感度為0.806，特異度為0.911。結(jié)論：隨著慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展至肝硬化，其凝血功能下降，凝血指標(biāo)PT、FIB、TT、PTA與APTT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化的預(yù)測(cè)有一定應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 凝血指標(biāo) 慢性乙型肝炎 肝纖維化 肝硬化

The Role of Coagulation Index in the Development of Liver Fibrosis/OU Yongguang， XIA Runian， LIANG Ling. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -133

[Abstract] Objective： To explore the role of coagulation index in the progress of liver fibrosis. Method： Clinical data of 276 patients with chronic hepatitis B admitted to our hospital from March 2017 to February 2020 were retrospectively analyzed， and they were divided into cirrhosis group （n=62） and chronic hepatitis B group （n=214） according to the presence or absence of cirrhosis. Another 30 healthy subjects underwent physical examination in the same period were selected as the healthy control group. The prothrombin time （PT）， prothrombin activity （PTA）， thrombin time （TT）， partially activated thrombin time （APTT） and fibrinogen （FIB） at admission in the three groups were compared， and the correlation and predictive value of the above indexes with the progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B were analyzed. Result： The PT， TT and APTT in the cirrhosis group were higher than those in healthy control group and simple chronic hepatitis B group， while the PTA and FIB were lower than those in the healthy control group and the chronic hepatitis B group （P<0.05）. The progression of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B were positively correlated with PT， TT and APTT， but negatively correlated with PTA and FIB （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the combined prediction area under the curve （AUC） of PT， FIB， TT， PTA and APTT was the highest， with a sensitivity of 0.806 and a specificity of 0.911 for predicting the progression of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. Conclusion： With the progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B to cirrhosis， the coagulation function decreased. The combined detection of PT， FIB， TT， PTA and APTT has a certain application value for the prediction of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.

[Key words] Coagulation index Chronic hepatitis B Liver fibrosis Cirrhosis

First-authors address： Zhaoqing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhaoqing 526020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.031

肝纖維化是肝臟對(duì)各種原因所致肝損傷做出的一種創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，主要病理變化為肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度增生與沉積，會(huì)導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常，隨著肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展，可能造成肝硬化甚至是肝癌[1-2]。肝纖維化的早期診斷對(duì)于慢性乙肝患者肝硬化的預(yù)防、治療及預(yù)后均占據(jù)著重要作用。2015年WHO慢性乙肝防治指南中將肝臟穿刺活體組織病理學(xué)檢查作為肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其屬于有創(chuàng)檢查，難以被患者接受而在臨床難以廣泛開(kāi)展[3-5]。近年來(lái)，隨著臨床研究的深入開(kāi)展，疾病相關(guān)生物標(biāo)志物被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)被更多地應(yīng)用于臨床[6]。既往研究指出，凝血因素與炎癥反應(yīng)共同促成了肝臟纖維化的進(jìn)展[7]。炎癥因子與肝纖維化的關(guān)系已被諸多臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)[8-10]。本文旨在通過(guò)回顧性分析276例慢性乙肝患者的臨床數(shù)據(jù)，探討凝血指標(biāo)在肝纖維化進(jìn)展中的作用，以期為肝纖維化的診療提供一定的參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月-2020年2月本院收治的276例慢性乙肝患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲;符合慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];在本院進(jìn)行凝血功能檢查，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酒精性肝病、藥物性肝損傷與遺傳代謝性肝病等其他類(lèi)型肝病者;合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、其他感染性疾病及血液系統(tǒng)疾病者;妊娠期或哺乳期患者;既往有接受抗病毒藥物、干擾血凝藥物及抗肝纖維化治療史的患者。根據(jù)有無(wú)肝硬化將其分為肝硬化組（n=62）與單純慢乙肝組（n=214）。另選取30例同期健康體檢者作為健康對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲;常規(guī)內(nèi)外科體格檢查、肝功能、大便常規(guī)、大便培養(yǎng)、胸部透視均正常;在本院進(jìn)行凝血功能檢查，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期者。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有受試者入院次晨或體檢當(dāng)日清晨，空腹抽取外周靜脈血3 mL于抗凝管中，采用凝結(jié)法檢測(cè)凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin，PT）、凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity，PTA）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、部分活化凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）與纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），儀器與配套試劑均購(gòu)自日本希森美康公司。比較三組凝血指標(biāo)，分析各凝血指標(biāo)與慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展至肝硬化的關(guān)系及其預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。凝血指標(biāo)與慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化的關(guān)系采用Spearman相關(guān)性分析;采用ROC曲線分析凝血指標(biāo)對(duì)慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展至肝硬化的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 單純慢乙肝組男121例，女93例;年齡36～58歲，平均（47.13±10.67）歲;乙肝病程4～13年，平均（8.56±3.76）年。肝硬化組男33例，女29例;年齡38～61歲，平均（49.78±11.17）歲;乙肝病程3～13年，平均（8.27±4.59）年。健康對(duì)照組男17例，女13例;年齡40～58歲，平均（48.65±8.76）歲。三組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組凝血指標(biāo)比較 單純慢乙肝組與健康對(duì)照組PT、FIB、TT、PTA、APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。肝硬化組PT、TT與APTT均高于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組，而PTA與FIB均低于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 凝血指標(biāo)與慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化的Spearman相關(guān)性分析 將慢性乙肝患者肝硬化有無(wú)賦值如下：?jiǎn)渭兟砸腋谓M=0，肝硬化組=1，進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化與PT、TT與APTT均呈正相關(guān)，而與PTA及FIB均呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 凝血指標(biāo)對(duì)慢性乙肝患者早期肝硬化的預(yù)測(cè)價(jià)

值 ROC曲線分析顯示，PT、FIB、TT、PTA、APTT單一指標(biāo)以及聯(lián)合預(yù)測(cè)均對(duì)慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化僅有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值（P<0.05），且PT、FIB、APTT以及聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC>0.7，提示其診斷價(jià)值較高，其中聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最高，敏感度為0.806，特異度為0.911。見(jiàn)表3與圖1。

3 討論

乙型肝炎病毒感染是臨床常見(jiàn)的一類(lèi)感染性疾病，其中15%～40%的患者可能因肝過(guò)度纖維化進(jìn)展至肝硬化或肝癌[12]。預(yù)防與延緩肝纖維化與肝硬化的發(fā)生發(fā)展是臨床治療慢性乙肝的一個(gè)重要目標(biāo)[13]。肝臟是多種凝血因子、纖溶蛋白酶及抗纖溶物的合成場(chǎng)所，對(duì)于維持機(jī)體凝血功能正常有著重要作用[14]。目前，臨床凝血功能常檢的指標(biāo)包括PT、APTT、TT、FIB等，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單快速，且能較為準(zhǔn)確地反映機(jī)體的凝血能力。本研究通過(guò)對(duì)比30例健康對(duì)照者與276例慢性乙肝患者的凝血指標(biāo)，以期為臨床該類(lèi)患者的診療及預(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，單純慢乙肝組與健康對(duì)照組PT、FIB、TT、PTA、APTT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。肝硬化組PT、TT與APTT均高于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組，而PTA與FIB均低于健康對(duì)照組及單純慢乙肝組（P<0.05）。進(jìn)一步采用Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，慢乙肝患者肝硬化與PT、TT與APTT呈現(xiàn)正相關(guān)，而與PTA及FIB呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（P<0.05）。PT反映的是外源性凝血功能，APTT反映的是內(nèi)源性凝血功能，TT則表示共同作用途徑的凝血能力，在肝臟纖維化的進(jìn)展中，PT、APTT及TT延長(zhǎng)，反映肝臟凝血功能下降[15-16]。PTA水平與PT意義基本相同，當(dāng)PT延長(zhǎng)，PTA下降[17]。FIB是肝臟合成的一種凝血因子，肝臟纖維化進(jìn)程中，其合成功能也會(huì)相應(yīng)減弱[18]。ROC曲線分析顯示，PT、FIB、TT、PTA、APTT單一指標(biāo)以及聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)慢性乙肝患者早期肝硬化有一定診斷價(jià)值，其中聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC最高，對(duì)早期肝硬化的預(yù)測(cè)靈敏度為0.806，特異度為0.911。隨著肝纖維化程度進(jìn)展至早期肝硬化，肝臟凝血功能隨之下降，檢測(cè)凝血指標(biāo)，有助于輔助判斷肝纖維化的嚴(yán)重程度[19]。

本研究的局限性在于，本院目前缺乏更輕程度肝纖維化的影像學(xué)檢測(cè)手段，且較少乙肝患者愿意進(jìn)行肝穿刺，所以只能對(duì)于進(jìn)展至早期肝硬化的患者進(jìn)行分析，日后有條件需要對(duì)于輕度肝纖維化患者進(jìn)行凝血指標(biāo)的分析，有利于早期發(fā)現(xiàn)乙肝患者的肝纖維化趨勢(shì)，及早采取措施進(jìn)行預(yù)防。

綜上所述，隨著慢性乙肝患者肝纖維化進(jìn)展至肝硬化，其凝血功能下降，凝血指標(biāo)PT、FIB、TT、PTA與APTT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于慢性乙肝患者肝硬化的預(yù)測(cè)有一定應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2020-06-28）（本文編輯：田婧）