吳純一，舒暢，李明珠，陳琳，徐穎，程濤，李文峰

(1.英山縣人民醫(yī)院，湖北黃岡 438700；2.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院，湖北黃石 435000；3.湖北省黃石市愛(ài)康醫(yī)院，湖北黃石 435000)

隨著新生兒急救水平的提高，我國(guó)極低出生體質(zhì)量?jī)旱拇婊盥手饾u上升，支氣管肺發(fā)育不良(broncho-pulmonary dysplasia，BPD)作為早產(chǎn)兒的主要合并癥，發(fā)病率也隨之上升，已成為新生兒科的嚴(yán)重問(wèn)題[1-2]。有研究表明BPD是在肺發(fā)育不成熟等多種因素共同作用下致肺泡和肺內(nèi)血管發(fā)育受阻的一種慢性肺疾患[3-4]。由于BPD患兒輔助用氧時(shí)間較長(zhǎng)，病死率高，存活者常發(fā)生喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、高反應(yīng)性氣道疾病、反復(fù)呼吸道感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量。一氧化氮(nitric oxide，NO)是人體內(nèi)的一種信號(hào)分子，能夠穿透其他細(xì)胞膜并調(diào)節(jié)其功能，在許多不同的生物學(xué)反應(yīng)中起信使作用，介導(dǎo)了很多生理和病理過(guò)程[5-6]。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)是目前常見(jiàn)的氣道炎癥標(biāo)記物之一，與炎癥嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)[7-8]。FeNO為流量依賴性，主要源于下呼吸道、鼻、鼻旁竇，在平靜呼吸的新生兒可用面罩罩住鼻和上氣道進(jìn)行檢測(cè)；且FeNO檢測(cè)操作簡(jiǎn)便、重復(fù)性好、結(jié)果可靠[9-10]。本研究通過(guò)回顧性分析探討了FeNO水平與低出生體質(zhì)量?jī)褐夤芊伟l(fā)育不良的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，選取2013年8月至2018年 2月湖北省黃石市愛(ài)康醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的低出生體質(zhì)量?jī)?4例，根據(jù)是否發(fā)生BPD分為BPD組和非BPD組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<34周，且出生體質(zhì)量<1 500 g；(2)以呼吸困難為主訴，需呼吸機(jī)輔助呼吸；(3)實(shí)驗(yàn)前48 h內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素、支氣管舒張劑及吸氧；(4)患兒家屬簽署知情同意書，且獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心、肝、肺、腎等主要臟器疾患；(2)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)異常；(3)因病情尚不平穩(wěn)，無(wú)法順利完成FeNO測(cè)定。

1.2 BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)

早產(chǎn)兒生后28 d仍需氧療，或胎齡<32周至校正胎齡36周時(shí)仍需氧療或機(jī)械通氣。輕度：胎齡<32周在校正胎齡36周或出院時(shí)，胎齡>32周生后56 d或出院時(shí)，未用氧者；中度：需用氧，吸入氧濃度<30%者；重度：需用氧，吸入氧濃度≥30%和/或持續(xù)呼氣末正壓支持或需機(jī)械通氣者。

1.3 FeNO測(cè)定

檢查前要求新生兒處于安靜睡眠狀態(tài)，患兒平靜呼吸，1次呼氣和吸氣后扣緊面罩。選擇尚沃納庫(kù)倫FeNO分析儀(無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)，其具有小氣量、自標(biāo)定的特點(diǎn)，可實(shí)時(shí)顯示結(jié)果。測(cè)定前調(diào)試儀器，穩(wěn)定后30 min校準(zhǔn)，測(cè)定過(guò)程由專人實(shí)施，以減少誤差，F(xiàn)eNO檢測(cè)結(jié)果以ppb為單位。

1.4 調(diào)查內(nèi)容

記錄所有新生兒的一般資料，包括出生胎齡、出生體質(zhì)量、日齡、入院主訴、需氧吸入時(shí)間、有創(chuàng)通氣時(shí)間、主要診斷以及肺表面活性物質(zhì)、霧化吸入激素使用情況等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 BPD發(fā)病情況

本研究結(jié)果顯示，在94例低出生體質(zhì)量?jī)褐校?0例診斷為BPD，其中輕度6例，中度3例，重度1例，BPD發(fā)病率為10.6%。

2.2 兩組患兒一般資料比較

BPD組出生胎齡小于非BPD組，有創(chuàng)通氣時(shí)間、需氧吸入時(shí)間均長(zhǎng)于非BPD組，使用肺表面活性物質(zhì)治療、霧化吸入激素治療的比例均高于非BPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.3 兩組患兒FeNO水平比較

所有患兒均在達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)檢測(cè)FeNO，BPD組與非BPD組的FeNO水平分別為(13.67±4.29)ppb、(8.09±3.10)ppb，BPD組明顯高于非BPD組(t=2.984，P<0.05)。

2.4 受試者工作特征曲線分析

受試者工作特征曲線下面積為0.749，95%CI為0.539～0.953，對(duì)應(yīng)的診斷BPD的FeNO最佳閾值為11.55 ppb，診斷特異度為75.0%、靈敏度為72.7%。

2.5 BPD發(fā)病因素

對(duì)所有患兒的臨床資料進(jìn)行Logistic回歸分析，對(duì)分類變量按亞變量進(jìn)行設(shè)置，逐步后退法顯示出生胎齡、FeNO水平為導(dǎo)致BPD發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 BPD發(fā)病因素

3 討論

低出生體質(zhì)量?jī)築PD是新生兒慢性肺疾病的主要形式，是在多種因素協(xié)同作用下導(dǎo)致的低出生體質(zhì)量?jī)?，其中機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)及炎癥反應(yīng)的暴發(fā)，也是引起低出生體質(zhì)量?jī)核劳龅闹饕蛑籟11]。從發(fā)病機(jī)制上分析，低出生體質(zhì)量?jī)旱姆伟l(fā)育處于囊泡期，尚未進(jìn)入肺泡期，出生后因正常的肺泡發(fā)育程序被打亂，從而出現(xiàn)肺發(fā)育遲滯[12]。

現(xiàn)代研究表明，胎齡越小BPD的發(fā)生率越高，尤其是胎齡<28周的早產(chǎn)兒[13]。其中高濃度氧吸入、長(zhǎng)時(shí)間正壓機(jī)械通氣、高氣道壓、肺部感染、肺部的局部神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及遺傳易感性、多態(tài)性與BPD的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]。本研究94例低出生體質(zhì)量?jī)褐校?0例診斷為BPD，其中輕度6例，中度3例，重度1例，BPD發(fā)病率為10.6%；BPD組的出生胎齡小于非BPD組，有創(chuàng)通氣時(shí)間、需氧吸入時(shí)間均長(zhǎng)于非BPD組，使用肺表面活性物質(zhì)治療、霧化吸入激素治療的比例均高于非BPD組(P<0.05)，表明以上因素進(jìn)一步加劇了低出生體質(zhì)量?jī)翰怀墒旆谓M織的炎癥反應(yīng)和氧自由基損傷，形成BPD的病理改變。

FeNO的檢測(cè)已成為診斷呼吸系統(tǒng)疾病的無(wú)創(chuàng)檢查之一，F(xiàn)eNO水平能夠反映嗜酸粒細(xì)胞的氣道炎癥、氣道炎性細(xì)胞水平及氣道高反應(yīng)性[16]。有研究表明FeNO水平與氣道炎性細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)[17]。本研究顯示BPD組與非BPD組出院時(shí)的FeNO水平分別為(13.67±4.29)ppb和(8.09±3.10)ppb，BPD組明顯高于非BPD組(P<0.05)。從機(jī)制上分析，F(xiàn)eNO是體內(nèi)一種高度活躍的化學(xué)物質(zhì)，可與肺毛細(xì)血管中的血紅蛋白快速結(jié)合而被清除，當(dāng)BPD患兒出現(xiàn)氣流受限及通氣血流障礙時(shí)，呼出氣NO清除減少導(dǎo)致FeNO水平升高。同時(shí)BPD組患兒FeNO明顯升高，這可能與患兒感染加重，肺內(nèi)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)催化L-精氨酸生成NO增多或氣道產(chǎn)生的嗜酸粒細(xì)胞增多有關(guān)[18-19]。

本研究結(jié)果顯示，BPD的FeNO最佳閾值為11.55 ppb，診斷特異度為75.0%、靈敏度為72.7%，說(shuō)明FeNO診斷的敏感性與特異性都有待提高。BPD患兒在進(jìn)行FeNO檢測(cè)時(shí)，臨床表現(xiàn)并不完全相同，研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)不一；且FeNO應(yīng)在研究對(duì)象持續(xù)呼氣達(dá)到一定流速時(shí)測(cè)定，但在新生兒期卻無(wú)法實(shí)施。本研究Logistic回歸分析顯示，胎齡、FeNO水平為導(dǎo)致BPD發(fā)病的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。胎齡越大，可使肺血管重構(gòu)，結(jié)締組織增生并在肺血管平滑肌細(xì)胞沉著、固定，引起肺不張、肺氣腫，加重肺損害[20]；此外，胎肺發(fā)育不成熟為BPD發(fā)生的重要因素，發(fā)生胎膜早破后，在母嬰安全的前提下應(yīng)盡量延長(zhǎng)孕周，為促進(jìn)胎肺成熟爭(zhēng)取必要的時(shí)間。BPD的治療重點(diǎn)在于緩解呼吸系統(tǒng)癥狀，控制炎癥反應(yīng)，改善肺功能，減輕肺損傷，維持適當(dāng)?shù)腇eNO水平，促進(jìn)肺發(fā)育[21]。且有創(chuàng)通氣時(shí)間、需氧吸入時(shí)間過(guò)長(zhǎng)不利于促進(jìn)胎兒肺間質(zhì)變薄及肺功能的恢復(fù)[22-23]。

綜上所述，F(xiàn)eNO參與了低出生體質(zhì)量?jī)築PD的病理生理過(guò)程，F(xiàn)eNO檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)、快速、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，可相對(duì)客觀地評(píng)價(jià)生后早期肺功能，從而有效反映BPD發(fā)病狀況。