代 禎, 黃晴菲, 王啟衛(wèi)

(1.中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041； 2. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

沙庫必曲(Sacubitril)為諾華公司2015年上市的抗心衰藥物Entresto(沙庫必曲/纈沙坦)復(fù)方制劑的原料之一。Entresto是20年來第一個(gè)適用范圍廣泛的慢性心衰藥物，峰值銷售估計(jì)可達(dá)50-100億美元，而沙庫必曲作為其原料之一，同樣具有極大的價(jià)值。(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙醇(1)是制備沙庫必曲的關(guān)鍵中間體，其經(jīng)過氧化、Witting反應(yīng)、水解、氫化還原、酯化、酰胺化等反應(yīng)制得沙庫必曲[1](Scheme 1)。1的生產(chǎn)成本和專利技術(shù)的制約使其價(jià)格昂貴，因此開發(fā)簡(jiǎn)單快捷的沙庫必曲中間體制備的新技術(shù)具有重要意義。

目前已經(jīng)報(bào)道的1及其前體化合物的合成方法主要有：以保護(hù)的(4-頻哪醇硼基)苯基丙氨酸(BPA)與三氟甲磺酸苯酯通過Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)[2]；以α,β-不飽和氨基酸酯為起始原料與芳基硼酸以銠催化劑[RhCl(C2H4)2]催化偶聯(lián)[3]；以手性環(huán)氧鹵丙烷為原料不對(duì)稱合成[4]；通過Stille偶聯(lián)合成[5]。在上述方法中，Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)具有一定的優(yōu)勢(shì)，但是目前使用的底物為三氟甲磺酸芳酯，其在制備過程需要使用三氟甲磺酸酐，該試劑價(jià)格高，腐蝕性強(qiáng)，不易控制。

Scheme 1

Scheme 2

目前，N-雜環(huán)卡賓(NHC)鈀催化劑在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用相當(dāng)廣泛，通常是以親電性的芳基鹵代物為底物[6-7]，以磺酸芳香酯為底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)報(bào)道較少。2012年, 邵黎雄等[8]首次報(bào)道了N-雜環(huán)卡賓鈀催化劑([NHC-Pd(Ⅱ)-Im])應(yīng)用于以磺酸芳香酯為底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)；2015年，陸鴻飛等[9]報(bào)道了使N-雜環(huán)卡賓-鈀-吡啶配合物催化甲苯磺酸酯與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。目前，NHC-鈀配合物催化以叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的D-苯丙氨醇苯磺酸酯為原料制備1的方法少有報(bào)道。

以Boc-D-酪氨酸甲酯(2)為原料，與苯磺酰氯經(jīng)磺?；磻?yīng)制得苯磺酸酯(3)，還原后得到(R)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羥基丙烷)苯基磺酸酯(4)，在N-雜環(huán)卡賓-鈀催化下經(jīng)過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)[11-15]得到1。系統(tǒng)考察了催化劑、濃度、硼酸、堿等對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響，并將投料量擴(kuò)大到10 g，以總收率57%以上，產(chǎn)品光學(xué)純度大于99%得到目標(biāo)化合物(Scheme 2)。該方法合成路線短、成本低、操作安全簡(jiǎn)便，以簡(jiǎn)單快捷的方式成功制備了沙庫必曲關(guān)鍵中間體1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

BüCHI B-545型熔點(diǎn)儀；Perkin-Elmer-341型自動(dòng)旋光儀；Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))； Finnigan LCQDECA型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)4的合成

稱量Boc-D-酪氨酸甲酯220.0 g(67.8 mmol)溶解于60 mL無水四氫呋喃中，冰浴條件下，加入三乙胺21.6 mL(155.2 mmol)，隨后向反應(yīng)瓶中緩慢滴加苯磺酰氯12.7 g(71.9 mmol)，滴加完畢，室溫反應(yīng)5 h后蒸干溶劑，向其加入80 mL乙酸乙酯，依次用飽和碳酸鈉水溶液，飽和氯化銨水溶液，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑得黃色油狀液體330.7 g，收率99.4%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.63(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.48(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.02(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.86(d,J=8.5 Hz, 2H), 5.01(d,J=7.4 Hz, 1H), 4.50(d,J=6.3 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.20～2.85(m, 2H), 1.37(s, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.84(s), 154.87(s), 148.44(s), 135.34(s), 135.21(s), 134.10(s), 130.35(s), 129.00(s), 128.33(s), 122.22(s), 79.90(s), 54.22(s), 52.10(s), 37.62(s), 28.13(s)。

Chart 1

稱量310.0 g(23.0 mmol)溶解于50 mL乙醚中，冰浴下緩慢加入四氫鋰鋁3.5 g(92.2 mmol)，加入完畢后，移去冰浴，室溫反應(yīng)1 h。緩慢滴加乙醇淬滅后，過濾。將濾液旋干后，加入50 mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨水溶液，水，飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇=10/1,V/V)純化得黃色油狀液體48.5 g，收率90.1%；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81(dd,J=8.3 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.69～7.62(m, 1H), 7.50(dd,J=10.7 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.12(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.93～6.85(m, 2H), 4.82(d,J=5.7 Hz, 1H), 3.78(s, 1H), 3.60(dd,J=10.9 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.48(dd,J=11.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 2.79(d,J=7.0 Hz, 2H), 2.56(s, 1H), 1.39(d,J=4.4 Hz, 9H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 155.91(s), 147.97(s), 137.28(s), 135.23(s), 134.14(s), 130.36(s), 129.03(s), 128.29(s), 122.10(s), 79.58(s), 63.52(s), 53.45(s), 36.62(s), 28.20(s)。

(2)1的合成

表1 催化劑種類及溶劑對(duì)Suzuki-Miyaura反應(yīng)的影響Table 1 Effect of catalysts and solvent on the Suzuki-Miyaura reaction

表2 反應(yīng)液濃度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)Suzuki-Miyaura反應(yīng)的影響Table 2 Effect of solution concentration and reaction time on the Suzuki-Miyaura reaction

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑種類及溶劑

篩選了一系列NHC-Pd催化劑和相應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，對(duì)反應(yīng)的影響見表一，溶劑采用嗎啉或1,4-二氧六環(huán)。采用5 mol%的催化劑，苯硼酸(4 eq.)，碳酸鉀(4 eq.)，回流24 h的條件進(jìn)行考察。從結(jié)果來看，溶劑和催化劑種類對(duì)反應(yīng)的影響顯著。當(dāng)溶劑選用嗎啉時(shí)，N-雜環(huán)卡賓選用IMes和SIMes效果優(yōu)于位阻更大的IPr和IPr*(Entry 1～8)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)63%；選用1,4-二氧六環(huán)做溶劑時(shí)，N-雜環(huán)卡賓(NHC)選用位阻較大的IPr*比IMes更利于反應(yīng)進(jìn)行(Entry 10～13)，轉(zhuǎn)化率接近50%。因此選用(IMes)Pd(Py)Cl/嗎啉體系。

2.2 催化劑用量

采用(IMes)Pd(Py)Cl作催化劑，嗎啉作溶劑，苯硼酸(4 eq.)，碳酸鉀(4 eq.)，回流24 h考察催化劑用量對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響。催化劑用量在2.5 mol%、 5.0 mol%和10.0 mol%，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率分別為40.1%， 63.1%和59.9%。因此，5 mol%的催化劑用量作為優(yōu)選條件，用于沙庫必曲關(guān)鍵中間體1的合成。

2.3 苯硼酸及堿用量

采用5 mol%的(IMes)Pd(Py)Cl作催化劑，嗎啉作溶劑，回流24 h，考察苯硼酸和碳酸鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響?？疾炝吮脚鹚岷吞妓徕浀挠昧繛?苯硼酸/碳酸鉀)2 eq./2 eq.、 4 eq./4 eq.和6 eq./6 eq.時(shí)，對(duì)應(yīng)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率分別為48.6%， 63.0%和52.6%。結(jié)果表明苯硼酸和堿量過大，反而不利于反應(yīng)的進(jìn)行，轉(zhuǎn)化率有所下降。確定采用苯硼酸(4 eq.)和碳酸鉀(4 eq.)條件用于其他條件的探索和沙庫必曲關(guān)鍵中間體1的合成。

2.4 反應(yīng)液濃度與反應(yīng)時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

采用5 mol%的(IMes)Pd(Py)Cl作催化劑，嗎啉作溶劑，苯硼酸(4 eq.)，碳酸鉀(4 eq.)，回流，考察反應(yīng)液的濃度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響(表2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，濃度越大，轉(zhuǎn)化率呈下降趨勢(shì)；而隨著反應(yīng)時(shí)間增加收率逐步提高，24 h后基本不變，因此，確定最佳濃度為50 mg/mL，反應(yīng)時(shí)間為24 h。

2.5 底物活性對(duì)產(chǎn)率的影響

選取了3種不同的簡(jiǎn)單磺酸芳香酯作為底物，在最優(yōu)條件下進(jìn)行反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)磺酸芳香酯底物的共軛酸酸性越強(qiáng)，反應(yīng)活性越高，這與文獻(xiàn)[16]報(bào)道一致，即pKa越小，其離去性能越好，越容易發(fā)生氧化加成或還原消除步驟。當(dāng)?shù)孜锏腞取代基為苯基、甲基和對(duì)甲苯基時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率分別為63.0%、 0和35.0%。因此，以苯磺酸芳酯為底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有最好的效果。

3 結(jié)論

以易得的叔丁氧羰基保護(hù)的D-酪氨酸酯為底物，其酚羥基與苯磺酰氯制得苯磺酸芳香酯，經(jīng)LiAlH4還原為苯丙氨醇衍生物，再在5 mol%的N-雜環(huán)卡賓鈀催化劑(IMes)Pd(Py)Cl作用下，與苯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成了沙庫必曲的關(guān)鍵中間體1，總收率大于57%，ee值99%以上。