王明君，李寧（山西省第二人民醫(yī)院腎移植透析中心，山西 太原 030012）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、霉酚酸類藥物和類固醇的聯(lián)合用藥是腎移植術(shù)后免疫抑制標(biāo)準(zhǔn)方案［1］。是因?yàn)榛贑NI 的免疫抑制方案對(duì)預(yù)防排斥反應(yīng)、提高短期移植腎存活率及移植物功能有確定療效［2］。然而，CNI 的使用會(huì)增加腎毒性，這是導(dǎo)致慢性移植物腎病（chronic allograft nephropathy，CAN） 發(fā)生的重要因素之一［3］，也是導(dǎo)致慢性移植腎失功的原因之一［4］。我們報(bào)道病例為CNI 腎毒性致移植腎損傷的患者。

1 臨床資料

患者女性，38 歲。11 年前（2009 年6 月23 日）因“慢性腎小球腎炎（術(shù)前未行腎穿刺活檢），慢性腎臟病5 期”行同種異體腎移植術(shù)（尸體供腎），給予巴利昔單抗（20 mg，D 0）免疫誘導(dǎo)，手術(shù)過程順利，術(shù)后口服他克莫司膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊及甲潑尼龍片三聯(lián)免疫抑制治療，腎功能恢復(fù)順利，血肌酐波動(dòng)于85 ～ 91 μmol/L。出院后定期復(fù)查，腎功能穩(wěn)定。

術(shù)后13 個(gè)月始，患者停止隨訪7 個(gè)月，至2011 年1 月（術(shù)后20 個(gè)月）就診時(shí)發(fā)現(xiàn)血肌酐152 μmol/L，他克莫司谷值濃度8.5 ng/ml，就診時(shí)免疫抑制方案為（他克莫司膠囊用量3.5 mg/d，嗎替麥考酚酯膠囊1.0 g/d 及甲潑尼龍片4 mg/d）， BP：120/73 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），尿量約2 000 ml/d，移植腎彩超提示移植腎血流信號(hào)豐富。門診給予減量免疫抑制劑，效果欠佳，血肌酐1 個(gè)月內(nèi)逐漸升至190 μmol/L，于是收入院進(jìn)一步診治。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史。入院后輔助檢查：① 血常規(guī)：白細(xì)胞5.1×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板314×109/L；② 尿常規(guī)：尿蛋白±，比重1.015，尿糖-，潛血-，白細(xì)胞-，余正常；③ 血生化：血肌酐190 μmol/ L，尿素8.1 mmol/L，血尿酸310 μmol/L，估算腎小球?yàn)V過率 50.1 ml/min，肝功能及血脂正常；④ 他克莫司谷濃度：7.1 ng/ml；⑤ 群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibodies，PRA）：陰性；⑥ 移植腎彩超：移植腎大小正常（11.3 cm×5.1 cm），移植腎輸尿管未見擴(kuò)張，移植腎彩色血流信號(hào)豐富，弓狀、葉狀、段狀RI 分別為0.61、0.61、0.62；腎門部彩色血流未見明顯異常；⑦ 泌尿系B 超：未見異常。

圖1 移植腎病理穿刺結(jié)果

入院后給予行移植腎病理穿刺，移植腎病理提示：① 光鏡：病理檢查呈腎間質(zhì)纖維化伴腎小管萎縮（圖1）； ② 電鏡：腎小球上皮細(xì)胞足突階段性融合，未見電子致密物。腎小管萎縮，腎間質(zhì)膠原纖維增生伴淋巴、單核細(xì)胞浸潤。病理診斷：亞急性腎小管間質(zhì)腎病。結(jié)合臨床及病理診斷，提示鈣調(diào)磷酸酶抑制劑腎毒性致移植腎損傷。

治療措施：使用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target inhibitor，mTORi）為 主 的 基礎(chǔ)免疫方案替代CNI。具體方案：將他克莫司膠囊轉(zhuǎn)換為西羅莫司（1 mg，1 次/ d），聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊（0.25 g，2 次/ d）及甲潑尼龍片（4 mg，1 次/ d）三聯(lián)免疫抑制，目標(biāo)西羅莫司谷濃度5 ～8 ng/ml；重組人促紅細(xì)胞生成素糾正貧血。轉(zhuǎn)換治療后腎功能逐漸恢復(fù)（表1）。

表1 轉(zhuǎn)換后血肌酐、血紅蛋白變化

隨訪9 年，免疫抑制方案：西羅莫司片、嗎替麥考酚酯膠囊及甲潑尼龍片。腎功能穩(wěn)定，2020 年7 月16 日（術(shù)后11 年1 月）復(fù)查：腎功能：血肌酐103 μmol/ L，尿素9.3 mmol/L，估算腎小球?yàn)V過率56.71 ml/min；尿常規(guī)：酸堿度7，比重1.015，蛋白質(zhì)（-），潛血（-）；血脂系列：總膽固醇5.73 mmol/L，甘油三酯，2.37 mmol/L，高密度脂蛋白2.16 mmol/L，低密度脂蛋白2.99 mmol/L；西羅莫司谷濃度5 ～ 8 ng/ml。

2 討 論

雖然CNI 為基礎(chǔ)的免疫維持方案在預(yù)防排斥反應(yīng)方面效果良好，但長期使用（特別是血藥濃度偏高）會(huì)帶來明顯的不良反應(yīng)，尤其是慢性腎毒性，表現(xiàn)為慢性移植腎功能減退［5］。Nankivell 等［6］報(bào)道，隨著CNI 治療時(shí)間延長，移植后CNI 腎毒性顯著增加，1 年、5 年和10 年的中度小動(dòng)脈玻璃樣變性患病率：CSA 為5.4%、38.4%和79.1%；他克莫司（tacrolimus，Tac）為4.3%，33.6%，77.2%（P ＝NS）。本病例里面患者失訪后再次就診時(shí)伴高血藥濃度，符合本病特點(diǎn)。

CNI 包 括Tac 和 環(huán) 孢 素（cyclosporine，CSA）。目前關(guān)于兩者導(dǎo)致的慢性腎毒性機(jī)制并不明確。一般認(rèn)為兩者慢性腎毒性呈非劑量依賴性且不可逆。他克莫司多表現(xiàn)為由于腎臟結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致的腎血流動(dòng)力學(xué)變化。這些結(jié)構(gòu)性的改變累及腎臟的3 個(gè)重要組成部分：血管（小動(dòng)脈透明變性、動(dòng)脈纖維膜增厚）、腎小管間質(zhì)（間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮）和腎小球（腎小球硬化）［7］。而環(huán)孢素通過改變移植腎的血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致腎內(nèi)血流減少，腎臟濾過清除功能降低，腎臟缺氧缺血導(dǎo)致進(jìn)一步腎損害［8］。

對(duì)于本病的治療，無論是《中國器官移植臨床治療指南（2017 版）》［9］抑或是《慢性移植腎功能不全診療技術(shù)規(guī)范（2019 版）》［5］推薦建議：有CNI 毒性反應(yīng)的組織學(xué)證據(jù)的受者，建議減量、撤除或替代CNI，可以使用mTORi 替代CNI。但是目前在減量、撤除甚至無CNI 方案是否可以改善移植腎的功能上還存在爭議。

大部分學(xué)者認(rèn)為，將CNI 轉(zhuǎn)換為mTORi 是安全的，且不增加排斥反應(yīng)的發(fā)生。涉及了111 個(gè)移植中心的CONVERT 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［10］，對(duì)于GFR 的基線水平＞40 ml/（min·1.73m2）的患者，轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療的患者在1 ～ 2 年中腎功能改善效果顯著，且經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（biopsy-proven acute rejection，BPAR）發(fā)生率、移植物損失及病死率在西羅莫司組和CNI 組之間并無差異。Nanmoku等［11］觀察86 例腎移植術(shù)后常規(guī)使用他克莫司劑量〔0.1 mg/（kg·d）〕腎移植受者，出現(xiàn)并發(fā)癥后，加用依維莫司（everolimus，EVR），聯(lián)合極低劑量他克莫司（谷值濃度從5.0 減至＜3.0 ng/ml），同時(shí)減量嗎替麥考酚酯（從1.0 ～ 1.5 g/ d 減至0.5 ～ 1.0 g/ d）（常規(guī)組50 例，依維莫司組36 例），結(jié)果提示依維莫司在不增加轉(zhuǎn)換后1 年內(nèi)BPAR 的發(fā)生，且可改善轉(zhuǎn)換后1 年的血肌酐。同樣，Acquaro 等［12］對(duì)41 例接受心臟移植并有不同程度腎功能不全的患者，將CNIs 轉(zhuǎn)換為依維莫司和霉酚酸酯的聯(lián)合治療，轉(zhuǎn)換后可以改善腎功能，特別是移植后較短時(shí)間內(nèi)的患者，而不會(huì)使他們出現(xiàn)較高的急性排斥反應(yīng)和移植物心臟血管病變。

部分學(xué)者認(rèn)為通過減少 CNI 用量，雖可部分避免CNI 腎損傷，但可能增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Tedesc-Silva 等［13］納入195 例以他克莫司緩釋膠囊為基礎(chǔ)的免疫抑制方案治療的腎移植受者，其中86 例在術(shù)后3 ～5 個(gè)月按計(jì)劃轉(zhuǎn)換為以西羅莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制方案治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西羅莫司組BPAR 發(fā)生率更高。提示將他克莫司轉(zhuǎn)換為西羅莫司后，有可能增加排斥反應(yīng)的發(fā)生。同樣，2019 年一項(xiàng)納入70 項(xiàng)研究（17 462 例隨機(jī)參與者）的Meta 分析結(jié)果提示在隨訪3 年的研究中［14］，與CNI聯(lián)合一種抗增殖藥物相比，mTOR 聯(lián)合一種抗增殖藥物增加移植物丟失和急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

本患者轉(zhuǎn)換前評(píng)估患者屬于低免疫風(fēng)險(xiǎn)人群，將mTORi 替代CNI 后，腎功能恢復(fù)，長期隨訪，病情穩(wěn)定。

3 小 結(jié)

對(duì)于腎移植術(shù)后出現(xiàn)不明原因的腎功能下降的受者，及早行移植腎穿刺活檢以明確病因。而對(duì)于確診為CNI 中毒所致的移植腎損傷的受者，可以轉(zhuǎn)換為西羅莫司減輕CNI 腎毒性，但是轉(zhuǎn)換前需評(píng)估免疫狀態(tài)，轉(zhuǎn)換后仍需監(jiān)測腎功能變化，避免無CNI 誘發(fā)的排斥反應(yīng)。