桂甜甜，楊威龍，馬鴻云

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵襲至子宮肌層，并在其中廣泛生長而導(dǎo)致的一種慢性疾病，好發(fā)于育齡期女性。隨著近年來性觀念的開放，施行人工流產(chǎn)的患者更加年輕、數(shù)量更多，且剖宮產(chǎn)率居高不下，導(dǎo)致該病的患病率呈逐年上升且更加年輕化[1]。子宮腺肌病以子宮均勻性增大、月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長及痛經(jīng)癥狀進行性加重為主要臨床表現(xiàn)，嚴重影響患者的身心健康，使其生活質(zhì)量顯著降低[2]。醋酸亮丙瑞林(LA)是一種人工合成的多肽類化合物，屬于促性腺激素釋放激素激動劑 (GnRH-a)，已廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已成為子宮腺肌病長期管理的常規(guī)治療方式[3-4]。地諾孕素(DNG)是近年開始應(yīng)用于臨床的一種新型的選擇性孕激素，在子宮內(nèi)膜異位癥的長期管理中取得了良好的治療效果[5]。本研究通過對子宮腺肌病患者行宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除+子宮內(nèi)膜電切術(shù)后予以LA與DNG治療情況進行分析，分析二者在子宮腺肌病治療過程中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2018年1月-2019年12月收治于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科接受宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除+子宮內(nèi)膜電切術(shù)治療的90例子宮腺肌病患者的臨床資料，根據(jù)術(shù)后藥物治療方案進行分組，其中術(shù)后皮下注射LA的患者(45例)為LA組，術(shù)后口服DNG的患者(45例)為DNG組。研究獲得寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院婦科倫理委員會批準實施。

1.2 納入標準:①根據(jù)第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》中子宮腺肌病的診斷標準擬診為子宮腺肌病[2]，且經(jīng)婦科彩超監(jiān)測下提示:存在突向?qū)m腔的腺肌瘤、直徑≤3 cm、腺肌瘤病灶距漿膜層在1 cm以上；②經(jīng)各項術(shù)前檢驗檢查評估后，患者一般情況符合宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除+子宮內(nèi)膜電切術(shù)手術(shù)指征，同意行宮腔鏡手術(shù)先行治療，且同意進行后續(xù)藥物治療的病例；③無生育計劃，但要求保留子宮的患者。

1.3 排除標準:①治療過程中終止治療或不能堅持隨訪；②對LA或DNG過敏，或存在嚴重治療禁忌證；③合并血栓栓塞性疾??；④術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤等子宮體惡性腫瘤；⑤妊娠或哺乳的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除+子宮內(nèi)膜電切術(shù)術(shù)前準備及手術(shù)方法[3-5]：所有患者需排除手術(shù)及麻醉禁忌，于月經(jīng)結(jié)束后3～7 d 收住院，術(shù)日晨禁食水，術(shù)前10 min靜滴間苯三酚(規(guī)格40 mg，南京恒生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20048788)80 mg。均選擇靜脈麻醉，麻醉滿意后患者取膀胱截石位。手術(shù)設(shè)備選用STORZ單極宮腔電切鏡配套設(shè)備，電切鏡外鞘直徑為10 mm。膨?qū)m液為甘露醇，膨?qū)m壓力100～120 mmHg，流速200 L/min，設(shè)置切割電極功率120 W，電凝電極功率60 W。監(jiān)測設(shè)備為東芝黑白超聲儀，經(jīng)腹超聲引導(dǎo)監(jiān)測下施術(shù)。經(jīng)陰道置入宮腔鏡，觀察宮腔整體形態(tài)，結(jié)合超聲檢查判斷腺肌瘤位置、大小及大致浸潤深度；置入單極針形電極縱行劃開腺肌瘤表面，在超聲監(jiān)測及引導(dǎo)下用環(huán)形電極切除子宮腺肌病病灶或腺肌瘤病灶，直至子宮前后壁厚度大致相等；采用“疊瓦狀”方法切除剩余子宮內(nèi)膜，查看宮腔無活動性出血后，術(shù)畢。切除標本全部送病理。

1.4.2 術(shù)后治療方法：DNG組采用DNG治療(由Bayer Weimar Gmb HundCo.KG生產(chǎn)，規(guī)格2 mg×28片/盒，批準文號：H20180090)，于術(shù)后病理回報排除惡性病變當天開始服藥，每次2 mg，每天1次(最好同一時間)，共口服6個月。研究表明該藥可于月經(jīng)任意1 d 開始服用[6]。LA組采用LA治療[由上海麗珠制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格3.75 mg/(支/盒)，批準文號國藥準字：H20093852]，于術(shù)后病理回報排除惡性病變當天皮下注射，后每間隔28 d 注射1次,共注射6次。

1.5 觀察指標:觀察對比2組患者治療前后子宮體積、月經(jīng)量評分、痛經(jīng)評分、Kupperman 評分,以及血清糖類抗原125(CA125)數(shù)值和人附睪蛋白4(HE4)數(shù)值，同時總結(jié)經(jīng)兩種方案治療后患者隨訪6個月時出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.1 子宮體積計算：采用經(jīng)陰道或經(jīng)直腸B超檢查子宮體積，計算方法為(ABMπ/6)cm3,A、B、M分別為子宮體的3個徑線，π=3.14[7]。

1.5.2 月經(jīng)量評分判定：月經(jīng)量評分采用月經(jīng)失血圖(PBA),>100分表示經(jīng)量過多，多于80 mL；<25分表示月經(jīng)量過少，少于20 mL[8]。

1.5.3 痛經(jīng)評分判定：參考成人疼痛行為量表(APBS)、疼痛程度數(shù)字評分法(NRS)，NRS將疼痛程度用0～10共11個數(shù)字表示,0表示無疼痛,10表示最劇烈的疼痛,數(shù)字越大則表示疼痛程度越重，由患者根據(jù)其疼痛程度選擇相應(yīng)的數(shù)字[9]。

1.5.4 Kupperman 評分：分別于術(shù)前1 d 及治療后6個月復(fù)查時對2組患者出現(xiàn)的圍絕經(jīng)期癥狀進行評定,總計0～51分，15～20分為輕度，21～35分為中度，>35分為重度，分值越高，圍絕經(jīng)期癥狀越嚴重[10]。

1.5.5 血清CA125：于患者術(shù)前1 d 及治療后6個月復(fù)查時分別采清晨空腹血8mL化驗CA125，CA125正常參考范圍0～35 U/mL。

1.5.6 不良反應(yīng)統(tǒng)計：采用問卷調(diào)查，統(tǒng)計患者治療6個月期間采取兩種不同藥物治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括：類更年期癥狀(潮熱、盜汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、陰道干燥)、關(guān)節(jié)疼痛、頭暈頭痛、周期性乳房脹痛等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般臨床資料比較：LA組和DNG組，每組各45例，其中DNG組年齡(35.33±10.42)歲，LA組年齡(36.47±9.91)歲。DNG組患者孕次(2.31±1.04)次，產(chǎn)次(1.85±1.56)次,痛經(jīng)時間(6.73±4.69)年；LA組患者孕次(2.43±1.16)次，產(chǎn)次(1.70±1.61)次，痛經(jīng)時間(6.81±4.88)年。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 2組患者治療前后子宮體積、月經(jīng)量評分、痛經(jīng)評分、血清CA125及HE4水平比較:2組患者治療前后子宮體積、月經(jīng)量評分、痛經(jīng)評分、血清CA125、HE4水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后療效比較

2.3 2組患者治療前后Kupperman評分比較：2組患者治療前后Kupperman 評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后Kupperman 評分比較

2.4 2組患者治療后不良反應(yīng):治療后隨訪6個月時2組患者的不良發(fā)應(yīng)主要表現(xiàn)為類更年期癥狀(潮熱、盜汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、陰道干燥)，DNG組5例,LA組25例；關(guān)節(jié)疼痛，DNG組1例,LA組8例；頭暈頭痛，DNG組3例,LA組7例；周期性乳房脹痛，DNG組2例,LA組3例。

3 討論

子宮腺肌病的發(fā)病機制尚不明確，目前普遍認為是子宮內(nèi)膜的基底層受損、缺乏黏膜下層，而內(nèi)膜直接與肌層接觸，使內(nèi)膜更易侵襲肌層，形成周圍肌層細胞肥大病變[11]。隨著現(xiàn)代醫(yī)療理念不斷進步、醫(yī)藥技術(shù)的飛速發(fā)展、人們對生活質(zhì)量的持續(xù)追求，子宮腺肌病的治療也逐漸由以子宮切除為主的手術(shù)治療演變?yōu)楸Ａ糇訉m、保留生育功能的手術(shù)治療方式聯(lián)合藥物的綜合治療。

促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)[12]通過抑制卵巢合成性激素，使雌激素、孕激素顯著下降至絕經(jīng)水平，達到“藥物性去勢”效果，是當前除手術(shù)治療之外最有效的藥物。有研究表明，GnRH-a在術(shù)前使用可作為預(yù)處理選擇，使用后可有效減小瘤體、降低手術(shù)出血等并發(fā)癥，術(shù)后亦可作為常規(guī)輔助治療手段，既能控制殘余病灶、減輕術(shù)后疼痛，又能預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[13]。LA作為GnRH-a最早上市的藥物，在臨床應(yīng)用近40年，在達到預(yù)期治療效果的同時，亦有很多如潮熱、盜汗、心悸、易怒、失眠、性欲下降、陰道干燥等圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)疏松等不可忽視的不良反應(yīng)出現(xiàn)，多數(shù)患者需要反向添加雌激素控制，嚴重影響患者治療后的滿意度，導(dǎo)致其依從性下降。DNG是一種結(jié)合了19-乙烯去甲睪酮和孕酮衍生物的藥理學(xué)特性的新型孕激素[14]，對子宮內(nèi)膜有強烈抗雄激素活性和孕激素效應(yīng)，可通過負反饋調(diào)節(jié)抑制垂體釋放促性腺激素，抑制子宮內(nèi)膜生長、誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜組織萎縮，從而達到減少經(jīng)量、緩解痛經(jīng)的治療效果，且地諾孕素在治療過程中安全性和耐受性較好，不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果表明，子宮腺肌病患者進行宮腔鏡子宮腺肌病病灶切除+子宮內(nèi)膜電切術(shù)后聯(lián)合LA或DNG同樣可達到減小子宮體積、減少月經(jīng)量、緩解痛經(jīng)的治療效果，但采用DNG治療的患者Kupperman評分更低、不良反應(yīng)發(fā)生率更低，更能滿足患者術(shù)后長期管理的要求。

血清CA125早在30年前就被證實在子宮腺肌病患者中顯著升高，是因為異位的子宮內(nèi)膜細胞可分泌CA125[15]。本研究結(jié)果顯示，子宮腺肌病患者治療前血清CA125水平較高，治療后6個月復(fù)查時下降明顯，療效確切。

綜上所述，在子宮腺肌病患者中采用宮腔鏡子宮腺肌病病灶及子宮內(nèi)膜電切術(shù)聯(lián)合LA或DNG治療均可明顯減小子宮體積、減少月經(jīng)量，并有效緩解痛經(jīng)癥狀，同時使血清CA125水平較治療前顯著下降，療效肯定。相比而言，采用DNG治療后患者Kupperman評分更低、發(fā)生不良反應(yīng)更少，對于長期治療方案患者更易接受、中斷治療率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。