周 慧，馮曉寧，任 浩，劉杜先，楊永峰，熊清芳

肝硬化是導(dǎo)致門脈高壓癥的最主要的原因，但約20%門脈高壓發(fā)生于肝硬化以外的多種疾病，統(tǒng)稱為非肝硬化性門脈高壓(noncirrhotic portal hypertension, NCPH)[1]。NCPH的病因廣泛，包括門靜脈、脾靜脈血栓形成等肝前性因素，嚴(yán)重的右心衰和縮窄性心包炎等肝后性因素以及膽道疾病、肝竇阻塞綜合癥(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)、布加綜合征等肝內(nèi)因素[1-4]，其中較罕見的特發(fā)性門脈高壓(idiopathic portal hypertension, IPH)是一種排除了肝硬化、由未知原因引起的肝內(nèi)竇前性門脈高壓，其肝功能大多良好，肝酶僅輕度異常，肝性腦病等很少出現(xiàn)，以印度和日本發(fā)病率較高[5,6]。IPH的病因和具體發(fā)病機(jī)制一直不明確，臨床上只能對癥治療[5-7]。其它類型的非特發(fā)性門脈高壓(non-idiopathic portal hypertension, NIPH)都有較為明確的病因和/或相對有效的治療方法，如HSOS為吡咯生物堿損傷肝血竇等內(nèi)皮細(xì)胞從而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血和門脈高壓等[4,8]；布加綜合征由血管內(nèi)膜性和血栓形成所致，可抗凝治療或者手術(shù)治療[9]；多數(shù)縮窄性心包炎由結(jié)核引起，可通過抗結(jié)核治療和/或心包膜剝脫術(shù)，解除門脈高壓。膽道疾病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis，PBC)，可通過長期服用熊去氧膽酸緩解疾病的進(jìn)展。由于NCPH在世界范圍內(nèi)發(fā)病率較低，臨床醫(yī)生對這類疾病的認(rèn)識不足，容易把它們混淆為“肝硬化”或者簡單地歸類為“IPH”。故了解NCPH中IPH和NIPH的臨床特征以及肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)變化，從而了解它們的臨床規(guī)律，做到早發(fā)現(xiàn)和早治療，以便能有效地緩解疾病的進(jìn)展，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生有著重要的意義。我們回顧性分析了我院診治的28例NCPH 患者的臨床資料和HPVG的變化，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017年1月～2019年12月南京市第二醫(yī)院住院并行肝靜脈壓力梯度測定的門脈高壓患者66例，經(jīng)病史詢問、化驗(yàn)、影像學(xué)和/或組織學(xué)檢查確診為NCPH患者28例(其中IPH 11例，NIPH 17例)，排除無肝組織學(xué)檢查的NCPH 5例和肝組織檢查提示原發(fā)性膽汁性肝硬化1例和肝炎肝硬化32例。IPH診斷依據(jù)日本標(biāo)準(zhǔn)[10]：即有明顯的脾腫大伴有(或無)脾功能亢進(jìn)癥、貧血、消化道出血和門脈高壓。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)：①反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高；②血清抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)或AMAM2陽性；③肝組織病理學(xué)檢查符合PBC[11，12]。HSOS診斷依據(jù)明確的用藥史和典型的影像學(xué)資料[4,8]。NIPH診斷標(biāo)準(zhǔn)為有門脈高壓表現(xiàn)，肝組織病理學(xué)檢查無纖維化改變。

1.2 資料收集 采集臨床資料，包括一般資料、病史；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、血生化，影像學(xué)檢查包括彩色超聲或CT或MRI檢查肝膽胰脾門靜脈系統(tǒng)。

1.3 HVPG測定 采用Seldinger法穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈，使用一次性球囊導(dǎo)管(波士頓科學(xué)公司，2.8F)測定肝靜脈壓力，按照公式計(jì)算 HVPG=肝靜脈楔入壓(wedged hepatic venous pressure，WHVP)-肝靜脈自由壓(free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP)。術(shù)中重復(fù)測量3 次，取平均值。

1.4 肝活檢 在B超定位和引導(dǎo)下，使用18G“槍式切割式穿刺針”(美國巴德公司)經(jīng)皮肝穿刺活檢，取3～5 cm肝組織1條，經(jīng)處理后行組織病理學(xué)和免疫組化檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本文納入IPH患者 11例和NIPH患者17例[包括布加綜合征 3例、PBC 1例、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 1例、HSOS 6例、易栓癥 1例、抗磷脂綜合征1例、硬皮病1例、淋巴瘤1例、地中海貧血所致血色病1例、先天性肝纖維化1例]。IPH組和NIPH組男/女比例分別為8:3和8:9(P>0.05)，IPH組平均年齡為(40.55±15.75)歲，NIPH組為(53.00±12.91)歲(P<0.05)。

2.2 兩組血常規(guī)和肝功能指標(biāo)的差別 IPH組白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell, WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cell, RBC)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)水平、血小板(platelet, PLT)計(jì)數(shù)、 總膽紅素(total bilirubin ,TBIL) 、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、 谷草轉(zhuǎn)氨(aspertate Aminotransferase,AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)、ALP水平與NIPH組相比皆無顯著性差異(P>0.05)；NIPH組血清白蛋白(serum albumin，Alb)和膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)水平顯著低于IPH組(P<0.05，表1、表2)。

表1 兩組血常規(guī)【】比較

表2 兩組肝功能【】比較

2.3 兩組HVPG比較 IPH組WHVP和FHVP水平與NIPH組比無顯著性差異(P>0.05)，而IPH組HVPG水平顯著低于NIPH組(P<0.05，表3)。

表3 兩組比較

2.4 兩組影像學(xué)表現(xiàn)特征比較 經(jīng)B型超聲或CT檢查或詢問病史，發(fā)現(xiàn)NIPH組腹水發(fā)生率顯著高于IPH組(P<0.05，表4、圖1)。腹水與HVPG高度相關(guān)(r=0.66，P<0.01)，而消化道出血和食管胃底靜脈曲張的發(fā)生與HVPG無顯著性相關(guān)(r=0.193，P=0.324；r=-0.197，P=0.315)。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率(n，%)比較

圖1 IPH患者腹部CT表現(xiàn)

2.5 不同疾病肝組織病理學(xué)表現(xiàn) 10例IPH患者和5例NIPH患者接受了B超引導(dǎo)下肝組織活檢術(shù)，其共同的組織病理學(xué)特征為均無纖維化改變。IPH患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為肝小葉結(jié)構(gòu)清楚，肝細(xì)胞濁腫，多個匯管區(qū)門脈擴(kuò)張、疝入(圖2A)；PBC患者表現(xiàn)為匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤、旺幟性膽管炎和膽管缺失(圖2B)；PSC患者表現(xiàn)為膽管洋蔥皮樣改變(圖2C)；HSOS患者表現(xiàn)為在肝小葉3區(qū)可見明顯的肝竇擴(kuò)張、充血、肝板萎縮，匯管區(qū)基本正常，無淤膽，膽管正常，纖維化不明顯(圖2D)。

圖2 肝組織病理學(xué)表現(xiàn)(HE，20×)

3 討論

NCPH于1970年由國外醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)外鮮有報道。NCPH按其病因分為：血管病變(如布加綜合征、HSOS)、凝血異常(如骨髓增殖性腫瘤、易栓癥、抗磷脂綜合征)、免疫異常(如普通可變性免疫缺陷病、結(jié)締組織病、克羅恩病、實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植)、感染 (腸道感染、腹腔感染、 HIV感染 )、藥物/毒素(嘌呤類似物、砷劑、維生素A)中毒、基因異常(Adams-Oliver綜合征、Turner綜合征、磷酸甘露糖異構(gòu)酶缺乏)[1,2,13-15]。雖然病因不一樣，但中后期都表現(xiàn)為門脈高壓。

本研究IPH組平均年齡比NIPH組小，但比文獻(xiàn)報道的30歲平均年齡要大[3]，而兩組WBC、RBC、Hb和PLT無顯著性差異，但其均值或中位數(shù)都正?；蛘叩陀谡Ｖ?，特別是與脾功能亢進(jìn)有關(guān)的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)表現(xiàn)明顯。NIPH組有1例地中海貧血所致血色病，該患者直到68歲時出現(xiàn)門脈高壓癥狀時才開始查找病因，其可能的病因?yàn)橥蛔兾稽c(diǎn)致病性較低，長期慢性溶血導(dǎo)致輕度貧血(血紅蛋白維持在90～110g/L)，所以沒引起足夠的重視。兩組TBIL、ALT、 AST 、GGT和ALP水平都正常或者稍高于正常值。與此同時，IPH組白蛋白和膽堿酯酶水平在正常范圍，而NIPH組均低于正常值范圍，說明NIPH組肝細(xì)胞合成能力受損傷程度比IPH組嚴(yán)重，可能系本研究中有6例HSOS患者，因?yàn)镠SOS往往在年齡較大并有基礎(chǔ)疾病的患者中容易發(fā)生有關(guān)。總體說來，NCPH患者肝細(xì)胞損傷輕，因此此類患者很少需要進(jìn)行肝移植，可通過行內(nèi)鏡下治療和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)治療緩解門脈高壓癥狀[16]。

HVPG是WHVP和FHVP之間的差值，反映了門靜脈和腹內(nèi)腔靜脈之間的壓力差，可以更好地反映門靜脈壓力。IPH組HVPG低于NIPH組，與文獻(xiàn)報道IPH的HVPG正?；蛏愿咭恢耓1-3]。NIPH組中HSOS是由含有吡咯生物堿的藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的急性損傷，導(dǎo)致HVPG升高和頑固性腹水。我們發(fā)現(xiàn)腹水與HVPG呈正相關(guān)。研究證實(shí)IPH患者出現(xiàn)長期腹水預(yù)示著疾病的惡化，與本研究中IPH組出現(xiàn)腹水且HVPG明顯升高一致，可能需要肝移植治療[4,17-19]。

本研究中組織病理學(xué)變化因基礎(chǔ)疾病的不同而變化。由于膽管、血管或者肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，或者異常細(xì)胞導(dǎo)致血竇的堵塞等[20]，出現(xiàn)門脈高壓的表現(xiàn)，但都有一個共同的特點(diǎn)就是無肝細(xì)胞損傷所致的肝纖維化。