李問鼎，馮薇偉，王軍營，楊海濤，奚 強(qiáng)

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430205

4-氨基-2-甲基-1-丁醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，常作為手型體構(gòu)建單元［1］。由于其分子兩端帶有氨基、羥基活潑基團(tuán)，能進(jìn)一步發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，引入氮原子或者其他基團(tuán)。利用4-氨基-2-甲基-1-丁醇能夠合成出多種多樣具有影響生命體代謝的藥物［2］，例如聚酮化合物discodermolide，可以阻止細(xì)胞周期的G2/M 期來抑制細(xì)胞增殖，其作用類似于紫杉醇而且比紫杉醇的水溶性更好［3］；還有脂酰胺類化合物janthielamide A，在治療脊髓損傷、慢性疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄖ酗L(fēng)和癲癇）以及心血管和神經(jīng)退行性疾病等方面具有不錯(cuò)的療效［4］。有關(guān)它的合成已有許多報(bào)道，其難點(diǎn)在于如何簡單，高效并安全地引入氮源。1974年Alewood 等［5］以疊氮化物出發(fā)經(jīng)過一步還原反應(yīng)制備了目標(biāo)產(chǎn)物，但是疊氮化物屬于易爆物，操作過程中存在安全風(fēng)險(xiǎn)。1985 年，Martens 等［6］用鹵代丁腈為原料，通過氰基還原法來合成目標(biāo)產(chǎn)物，但該反應(yīng)需要在嚴(yán)苛（高溫強(qiáng)堿）條件下進(jìn)行，不適用于量產(chǎn)。2004 年 Maruyoshi 等［7］報(bào)道了使用Curtius 重排的方法得到其氘代衍生物，但收率不到20%。

針對現(xiàn)有合成方法收率較低、有安全隱患以及催化劑價(jià)格昂貴等諸多問題，本文以異丁烯醇和乙酰氯作為起始原料，通過酯化、氫甲酰化、還原胺化以及水解得到目標(biāo)產(chǎn)物4-氨基-2-甲基-1-丁醇（見圖1）。分別考察了氫甲?；磻?yīng)中膦配體/銠催化劑的摩爾比、溫度和合成氣（CO/H2）壓力，還原胺化反應(yīng)中蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比和H2壓力對相應(yīng)單步收率的影響，在最佳反應(yīng)條件下，4-氨基-2-甲基-1-丁醇總收率為62%。該合成路線具有原料易得，條件溫和，流程簡便等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

圖1 4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成路線圖Fig.1 Synthesis route of 4-amino-2-methyl-1-butanol

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：HT-FC 高壓磁力攪拌反應(yīng)釜（上海霍桐實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）；PB203-N 電子天平（Mettler Toledo 國際貿(mào)易（上海）有限公司）；RE-52C 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵、DF-101S 恒溫加熱磁力攪拌器均為予華儀器有限公司生產(chǎn)；核磁共振波譜儀、7820A 氣相色譜儀均為Agilent 科技（中國）有限公司生產(chǎn)。

試劑：異丁烯醇、乙酰氯、乙醚、三乙胺、濃氨水（質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%）、Rh（acac）（CO）2、蘭尼鎳均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；6，6'，6''-［（1，1'-聯(lián)苯）-2，2'，6-三基三（亞甲基）］三苯并［d，f］［1，3，2］二氧雜膦（tribi）（武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張緒穆課題組提供）。

1.2 4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成

1.2.1 1-乙酰氧基-2-甲基-2-丙烯的制備 在1 L的三口燒瓶中，加入異丁烯醇（72 g，1 mol），三乙胺（縛酸劑，121 g，1.2 mol）和 500 mL 乙醚，冷至5 ℃以下，緩慢滴加使溶于50 mL 乙醚的乙酰氯（94 g，1.2 mol）。滴加過程中控制內(nèi)溫低于5 ℃，滴加結(jié)束后在0～5 ℃下繼續(xù)攪拌2 h。用氣相色譜法跟蹤確認(rèn)原料異丁烯醇反應(yīng)完全。過濾除去固體，濾餅用少量的乙醚洗滌，合并有機(jī)相，之后用水洗2 次。用無水Na2SO4干燥有機(jī)相，蒸餾除去乙醚。減壓蒸餾收集31～33 ℃餾分（10.132 5 kPa），得到澄清透明液體111.7 g，用氣相色譜分析確認(rèn)產(chǎn)物含量＞99%，收率為98%。

1.2.2 4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛的制備 在高壓反應(yīng)釜中，加入1.2.1 制備的1-乙酰氧基2-甲基-2-丙烯，在N2保護(hù)下邊攪拌邊加入tribi（167.6 mg，0.20 mmol）以 及 Rh（CO）2（acac）（12.9 mg，0.05 mmol），并密封高壓釜，期間 N2置換 3 次（每次0.3 MPa），后用合成氣（CO/H2）置換3 次（每次0.3 MPa）。升溫至120 ℃，充入合成氣壓力至3 MPa，保持在該壓力下反應(yīng)4 h 后結(jié)束，冷卻。減壓蒸餾收集 81～83 ℃餾分（10.132 5 kPa），得到 108.5 g 澄清透明液體，用GC 分析確認(rèn)產(chǎn)物含量＞99%，收率 88%。1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：9.79（t，J=1.7 Hz，1H），4.06～3.90（m，2H），2.58～2.44（m，2H），2.38～2.32（m，1H），2.07（s，3H），1.04（d，J=6.8 Hz，3H）。

1.2.3 4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺的制備 將上述1.2.2 中獲得的 4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛，213.9 g濃氨水（質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%）和5.4 g 蘭尼鎳，放入高壓釜中，期間N2置換3 次（每次0.3 MPa），后用H2置換 3 次（每次 0.3 MPa）。充入 H2壓力至 0.9 MPa，并且在80 ℃下反應(yīng)8 h。產(chǎn)物混合物經(jīng)過濾和蒸餾（除去溶劑）后得到液態(tài)混合物87.3 g。

1.2.4 4-氨基-2-甲基-1-丁醇的制備 取出上述1.2.3 中得到的液態(tài)混合物，過量的水，30 g NaOH裝入1 L 圓底燒瓶中，并在回流條件下攪拌10 h，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯萃取水相，并合并有機(jī)相，干燥后蒸餾除去乙酸乙酯。經(jīng)酸化等后處理后進(jìn)行減壓蒸餾，收集71～73 ℃餾分（10.132 5 kPa），得到淡黃色透明液體61.1 g，通過核磁共振分析后確認(rèn)為4-氨基-2-甲基-1-丁醇，收率為95%。1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：3.13～3.01（m，2H），3.00～2.57（m，3H），2.55～2.31（m，2H），1.44～1.31（m，1H），1.24～1.03（m，2H），0.59（dd，J=6.9，1.9 Hz，3H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 膦配體/銠催化劑的摩爾比對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響

控制其他反應(yīng)條件：氫甲?；磻?yīng)的溫度為120 ℃；氫甲?；磻?yīng) H2/CO 總壓為 3 MPa，研究了氫甲酰化反應(yīng)中膦配體/銠催化劑的摩爾比對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響，結(jié)果如圖2（a）所示。

從圖2（a）中可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)配體 tribi 和催化劑Rh（CO）（2acac）的摩爾比不斷增大時(shí)，產(chǎn)物的收率呈先提高后趨于平穩(wěn)的趨勢，當(dāng)兩者摩爾比為4∶1時(shí)，收率最高，達(dá)88%。當(dāng)膦配體/銠催化劑的摩爾比太低時(shí)，配體可能在與催化劑結(jié)合后脫落。膦配體/銠催化劑摩爾比的增加可能有利于反應(yīng)中活性物種 HRh（CO）（acac）的形成和穩(wěn)定［8-9］。但因?yàn)镽h（CO）（2acac）的摩爾量不變，所以即使摩爾比達(dá)到4∶1 后繼續(xù)增大，產(chǎn)物的收率也未進(jìn)一步提高。綜合考慮，膦配體/銠催化劑的摩爾比為4∶1時(shí)最優(yōu)。

2.2 溫度對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響

控制其他反應(yīng)條件：膦配體/銠催化劑的摩爾比為4∶1；氫甲酰化反應(yīng)H2/CO 的總壓為3 MPa，研究了氫甲酰化反應(yīng)中反應(yīng)溫度對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響，結(jié)果如圖2（b）所示。

由圖2（b）可知，產(chǎn)物的收率隨溫度的提高呈先上升后下降的趨勢。當(dāng)氫甲酰化反應(yīng)的溫度為120 ℃時(shí)，收率最高，達(dá)88%。當(dāng)溫度較低時(shí)，可能達(dá)不到反應(yīng)的活化能（CO 插入），且反應(yīng)速度慢；當(dāng)溫度達(dá)到120 ℃后進(jìn)一步升高時(shí)，雖然反應(yīng)速率增加，但因此可能導(dǎo)致底物的碳碳雙鍵部分聚合，還可能會造成該步驟產(chǎn)物醛的自身縮合［10-11］，最終導(dǎo)致收率下降。綜合考慮，氫甲?；磻?yīng)溫度為120 ℃時(shí)最優(yōu)。

2.3 H2/CO 總壓對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響

控制其他反應(yīng)條件：膦配體/銠催化劑的摩爾比為4∶1；氫甲?；磻?yīng)的溫度為120 ℃，研究了氫甲?；磻?yīng)中H2/CO 總壓對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影響，結(jié)果如圖2（c）所示。

從圖2（c）可以看出，隨著H2/CO 壓力的不斷升高，產(chǎn)物的收率呈先上升后趨于平緩的趨勢。當(dāng)H2/CO 壓力為3 MPa 時(shí)，收率最高，達(dá)88%。當(dāng)合成氣壓力較低時(shí)，其與反應(yīng)底物以及催化劑活性物種發(fā)生的有效碰撞可能不夠劇烈，導(dǎo)致催化劑的轉(zhuǎn)化頻率較低，反應(yīng)速率慢［12］。當(dāng)合成氣壓力超過3 MPa 后，可能因?yàn)榈孜锖痛呋瘎┑挠昧坎蛔儯赃M(jìn)一步增加合成氣的壓力不會使產(chǎn)物收率有明顯提高。此外，過高壓力的H2可能會使少部分產(chǎn)物醛發(fā)生還原。綜合考慮，氫甲?；磻?yīng)H2/CO 的總壓為3 MPa 時(shí)最優(yōu)。

圖2 影響4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的因素：（a）膦配體/銠催化劑摩爾比，（b）反應(yīng)溫度，（c）H2/CO 總壓Fig.2 Factors effecting yield of 4-acetoxy-3-methyl-1-butanal：（a）n（tribi）/n（Rh（CO）2（acac）），（b）temperature，（c）pressure of H2/CO

2.4 蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影響

控制其他反應(yīng)條件：還原胺化反應(yīng)H2壓力為0.9 MPa，研究了氫甲?；磻?yīng)中蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影響，結(jié)果如圖3（a）所示。

從圖3（a）可知，伴隨蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比的增加，產(chǎn)物的收率呈先增加后減少的趨勢。當(dāng)蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比為1∶20 時(shí)，收率最高，達(dá)76%。催化劑含量較少時(shí)，可能由于底物不能充分接觸催化劑，限制了催化反應(yīng)的進(jìn)程，所以催化反應(yīng)速率隨著催化劑量的增加而增加，產(chǎn)物的收率隨之提高。當(dāng)催化劑加入量過大時(shí)，其還原活性可能會隨之升高，進(jìn)而加快其他副反應(yīng)的進(jìn)程［13-14］，比如可能把正在進(jìn)行胺化反應(yīng)的底物醛直接還原成對應(yīng)醇，導(dǎo)致催化反應(yīng)的選擇性降低，所以當(dāng)蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比高于5%后，產(chǎn)物的收率會隨著催化劑量的增加而逐漸降低。綜合考慮，蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比為5%時(shí)最優(yōu)。

2.5 H2壓力對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影響

控制其他反應(yīng)條件：蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比為5%，研究了還原胺化反應(yīng)H2壓力對4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影響，結(jié)果如圖3（b）所示。

結(jié)合圖3（b）分析，產(chǎn)物的收率隨著還原胺化反應(yīng)H2壓力的不斷升高呈先增加后減小的趨勢。當(dāng)H2壓力為0.9 MPa 時(shí)，收率最高，達(dá)76%。H2壓力較低時(shí)，其與反應(yīng)物胺化后的產(chǎn)物——亞胺的接觸可能不夠充分，還原亞胺的速率不夠快。隨著H2壓力的增大，還原反應(yīng)進(jìn)行的越來越徹底。當(dāng)H2壓力增大到一定數(shù)值后，亞胺的還原已足夠完全，但是底物醛可能也在逐漸還原（同樣條件下被還原速率：碳氮雙鍵＞碳氧雙鍵）［15］，即催化選擇性下降，所以H2壓力達(dá)到0.9 MPa 后并繼續(xù)增加時(shí)，產(chǎn)物的收率開始逐漸下降。綜合考慮，還原胺化反應(yīng)H2壓力為0.9 MPa 時(shí)最優(yōu)。

圖3 影響4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的因素：（a）蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比，（b）H2壓力Fig.3 Factors effecting yield of 4-acetoxy-3-methyl-1-butylamine：（a）mass ratio of Raney Ni/substrate，（b）H2 pressure

3 結(jié) 論

本文報(bào)道了一種高效地從簡單分子異丁烯醇出發(fā)經(jīng)4 步反應(yīng)合成藥物中間體4-氨基-2-甲基-1-丁醇的方法。以異丁烯醇為原料，第1 步和乙酰氯反應(yīng)得到1-乙酰氧基-2-甲基-2-丙烯，來實(shí)現(xiàn)原料中羥基的保護(hù)，該步收率為98%。第2 步加入催化劑 Rh（CO）2（acac）和配體 tribi 通過氫甲?；磻?yīng)制得4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛，其中膦配體/銠催化劑的摩爾比為4∶1，反應(yīng)溫度為120 ℃，合成氣（CO/H2）壓力為 3 MPa，該步收率為 88%。第 3 步加入蘭尼鎳和濃氨水通過胺化還原反應(yīng)獲得4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺，其中蘭尼鎳/底物醛的質(zhì)量比為5%，H2壓力為0.9 MPa，該步收率為76%。最后一步加入強(qiáng)堿NaOH 進(jìn)行羥基的脫保護(hù)反應(yīng)，后酸化并用乙酸乙酯萃取，該步收率為95%。制備出的最終產(chǎn)物4-氨基-2-甲基-1-丁醇的收率達(dá)到62%。該路線條件溫和，操作簡便，原料易得，為實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)提供了理論依據(jù)并進(jìn)行了實(shí)踐探索。