吳軍 門琛 王森 龐斯斯 王向明 許迪 郭妍

在老年人群中，心房顫動(房顫)和冠心病是兩種非常常見的心血管疾病，二者表面互相獨立，實則互相影響，共同危害老年人的健康。據(jù)統(tǒng)計，約30%房顫病人合并冠心病，約10%的冠心病病人合并房顫。房顫需要抗凝治療，冠心病需要抗血小板治療，二者統(tǒng)稱為抗栓治療[1-2]。因此，如果房顫合并冠心病，那就要抗凝聯(lián)合抗血小板治療，看上去簡單，但在臨床實踐中卻非常復(fù)雜和棘手。因為抗凝和抗血小板治療均易導(dǎo)致出血事件的發(fā)生，況且老年病人本身就是發(fā)生出血事件的高危人群。盡管早在2010年的歐洲心臟病協(xié)會(ESC)就首次對房顫合并急性冠脈綜合征(ACS)或冠脈支架植入后的抗栓治療做了推薦[3]，但是在真正的日常臨床實踐中，很多病人和醫(yī)生都不是完全遵照該指南操作的，因為還有很多因素會影響醫(yī)生的處方選擇。比如病人對出血風(fēng)險的理解和接受程度、病人對藥物的價格承受能力、病人能否按時隨診以及相對緊張的醫(yī)患關(guān)系等等[3-4]。因此，在盡量遵循國際臨床指南的基礎(chǔ)上了解我國目前在臨床實踐中的真實情況顯得尤為重要，這也將為制定出適合我國國情的臨床指南提供相關(guān)數(shù)據(jù)和依據(jù)。為此，本文對我院房顫合并冠心病病人的抗栓治療策略以及在3年的隨訪期間其主要不良心血管事件的發(fā)生和再入院的原因進(jìn)行分析和探討。

1 對象和方法

1.1 研究對象 經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的同意(倫理批號：2016-SRFA-075)，根據(jù)國際臨床疾病分類第九版修訂版(ICD-9-CM)，從我院病案信息管理系統(tǒng)隨機(jī)抽取了2013～2014年989例老年房顫合并冠心病的病人作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥70歲，經(jīng)常規(guī)心電圖或者連續(xù)監(jiān)測心電圖確診為房顫，未行房顫消融治療，同時經(jīng)過冠脈血管成像(CTA)或者冠脈造影證實為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由于其他嚴(yán)重疾病，預(yù)計生存時間<1年；(2)6個月內(nèi)有腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；(3)6個月內(nèi)有顱內(nèi)、消化道、呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)等出血；(4)對阿司匹林、氯吡格雷、華法林或者達(dá)比加群酯過敏；(5)有嚴(yán)重的肝腎疾病，ALT、AST超過正常參考值上限3倍以上，血清內(nèi)生肌酐清除率(Scr)<30 mL/min；(6)由于其他栓塞性疾病需要使用抗凝或抗血小板藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組：老年房顫病人被分成ACS組和穩(wěn)定型冠心病(SCAD)組。通過電話、短信等方式對病人進(jìn)行3年的隨訪。在隨訪期間有13人失訪，故共有976例研究對象最終入組。其中ACS組481例，SCAD組495例，2組在人口學(xué)分布、既往病史、相關(guān)檢查結(jié)果以及口服的藥物等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組病人基本情況比較

1.2.2 臨床觀察指標(biāo)：每3個月詢問病人服藥情況、缺血性卒中及出血并發(fā)癥、新出現(xiàn)的疾病、服用華法林病人的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)監(jiān)測結(jié)果、主要不良事件。記錄每個病人CHA2DS2-VASc卒中栓塞評分和HAS-BLED出血評分。

1.2.3 相關(guān)定義：ACS定義為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛。穩(wěn)定型心絞痛是指經(jīng)過冠脈雙源CTA或者冠脈造影證實，不伴有或伴有冠脈支架植入(植入后>12個月)。主要不良心血管事件，即再次入院原因的事件，包括：ACS、缺血性卒中、出血事件、肺動脈栓塞、室性心律失常、心力衰竭(心衰)、癥狀性冠脈痙攣、心血管死亡。出血事件包括嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血或需要輸血或需要手術(shù)干預(yù)的致命性出血)和輕微出血(咯血、尿血、鼻出血、皮下出血等)。雙聯(lián)抗血小板治療定義為每日口服阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg?？鼓委煻x為口服華法林，維持INR值在2～3或者口服達(dá)比加群酯110 mg，2次/d。二聯(lián)抗栓治療定義為一種抗血小板藥聯(lián)合一種抗凝藥，即阿司匹林或氯吡格雷加上華法林或者達(dá)比加群酯。三聯(lián)抗栓治療定義為兩種抗血小板藥聯(lián)合一種抗凝藥，即阿司匹林及氯吡格雷加上華法林或達(dá)比加群酯。

2 結(jié)果

2.1 不同缺血性卒中風(fēng)險評分下的抗栓方案 CHA2-DS2-VASc卒中栓塞評分結(jié)果顯示，ACS組和SCAD組病人均是卒中栓塞高危病人，2組評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.2±0.13比3.08± 0.10,P=0.15)。在ACS組中，共有64.0%病人接受了雙聯(lián)抗血小板治療，19.2%接受了二聯(lián)抗栓治療，6.8%接受了三聯(lián)抗栓治療。當(dāng)CHA2DS2-VASc評分≥1分時，9.9%的病人僅服用華法林或達(dá)比加群酯。當(dāng)CHA2DS2-VASc評分為1分或2分時，二聯(lián)抗栓和三聯(lián)抗栓治療分別達(dá)到峰值(圖 1)，分別為6.24%和3.95%，提示在臨床實踐中CHA2DS2-VASc卒中評分偏低時，二聯(lián)抗栓和三聯(lián)抗栓治療比例最高。在SCAD組中，當(dāng)CHA2DS2-VASc評分≥1分時，65.6%病人進(jìn)行了華法林或達(dá)比加群酯單藥抗凝治療。16.1%行二聯(lián)抗栓治療，14.5%行單一抗血小板治療，2.8%病人因冠脈支架術(shù)后延長了雙聯(lián)抗血小板治療時間，但三聯(lián)抗栓治療所占的比例明顯偏低，僅有0.8%(圖1)。

圖1 2組不同CHA2DS2-VASc評分下抗栓方案使用情況

2.2 不同出血風(fēng)險評分下的抗栓方案 HAS-BLED評分結(jié)果顯示，ACS組出血風(fēng)險評分高于SCAD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2.53±0.08比2.22±0.06,P=0.001)。由圖2可以看出，不管出血評分結(jié)果如何，ACS組有58.6%的病人予以雙聯(lián)抗血小板治療。當(dāng)HAS-BLED評分為1分或2分時，即出血風(fēng)險低危時，可見到14.9%的二聯(lián)抗栓治療和4.8%的三聯(lián)抗栓治療。而SCAD組，當(dāng)HAS-BLED評分在1～3分時，采用華法林或達(dá)比加群酯抗凝治療占多數(shù)，約為67.5%，其次為二聯(lián)抗栓和單一抗血小板治療，只有3例(0.6%)病人行三聯(lián)抗栓治療。

圖2 2組不同HAS-BLED評分下抗栓方案使用情況

2.3 再住院原因 在3年隨訪期間，由于主要不良心血管事件的發(fā)生，ACS組和SCAD組再次住院率分別為23.9%和35.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ACS組再住院原因主要為心肌梗死和心功能不全，分別占40.4%和30.3%，其次為室性心律失常和出血事件的發(fā)生；而SACD組再住院的前三位原因為室性心律失常(29.6%)、心功能不全(23.0%)和ACS(16.8%)，共占69.4%。另外，SCAD組的出血事件發(fā)生率為11.8%，高于ACS組的9.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。SCAD組再住院率較高的原因可能與病人對疾病重視程度不夠，定期復(fù)診率較低以及服用抗凝藥物比例較高有關(guān)。

3 討論

老年房顫合并ACS或支架植入后的抗栓治療仍然是臨床上一個具有挑戰(zhàn)性的難題，盡管國內(nèi)外的相關(guān)指南和專家共識對其治療有一定的推薦，但由于其復(fù)雜性，臨床治療依然相當(dāng)棘手。老年房顫以抗凝治療為主，冠心病需要抗血小板治療，尤其對于ACS或冠脈支架植入后的病人至少需要雙聯(lián)抗血小板治療12個月，但若同時抗凝、抗血小板聯(lián)合治療則出血風(fēng)險明顯增加[5]。WOEST國際臨床研究表明，對于房顫合并冠脈介入治療的病人，與阿司匹林、氯吡格雷及華法林的三聯(lián)抗栓治療相比，氯吡格雷聯(lián)合華法林的二聯(lián)抗栓治療并不影響抗栓療效，而且降低了出血事件的發(fā)生率[6]。丹麥的一個超過12 000名研究對象的臨床注冊研究結(jié)果表明，真實世界中的房顫合并心肌梗死或支架植入術(shù)后的病人采用二聯(lián)抗栓治療方案在療效和安全性方面均優(yōu)于三聯(lián)抗栓治療[7]。Choi等[8]研究也提示，接受冠脈藥物涂層支架治療的房顫病人，與二聯(lián)抗栓治療相比，三聯(lián)抗栓治療并沒有更好地降低缺血性事件的發(fā)生率，反而增加了病人的出血風(fēng)險。

為了真實了解日常臨床實踐中對這一群體的抗栓治療方案的應(yīng)用，筆者設(shè)計了此項回顧性隊列研究，結(jié)果表明SCAD合并房顫病人首選華法林或者達(dá)比加群酯抗凝治療，而ACS合并房顫的病人中64%選擇雙聯(lián)抗血小板治療，19.2%選擇了二聯(lián)抗栓治療，6.8%進(jìn)行了三聯(lián)抗栓治療。參照國際大型臨床試驗結(jié)果[6-7]，對于老年房顫合并冠脈介入治療的抗栓方案，我們應(yīng)盡量減少三聯(lián)抗栓藥物的應(yīng)用，增加二聯(lián)抗栓方案的應(yīng)用，以保證療效的同時增加用藥安全性。盡管本研究中有很少一部分病人給予了三聯(lián)抗栓治療，但由于治療時間短且隨訪及時，故并沒有增加這部分病人的再住院率。對于SCAD合并房顫的老年病人應(yīng)以抗凝治療為主，本研究中65.6%病人進(jìn)行了華法林或達(dá)比加群酯單藥抗凝治療，但出血事件的發(fā)生率要高于ACS組，可能與該組病人服用抗凝藥物所占比例較大并對凝血INR的監(jiān)測不及時有關(guān)，導(dǎo)致出血事件增加。因此我們?nèi)孕杓訌?qiáng)對病人的健康宣教，積極引導(dǎo)病人服用更加方便安全的新型口服抗凝藥，對口服華法林的病人一定要通過電話、短信及其他新媒體手段提醒其監(jiān)測凝血INR。

病人再住院的原因主要為心血管不良事件，其次為出血、肺部和泌尿系感染等其他因素。本研究結(jié)果提示，ACS組再住院的主要原因是心肌梗死和心功能不全，SCAD組主要為室性心律失常和心功能不全，并且隨著隨訪時間的延長，這些不良事件的發(fā)生率呈上升趨勢，這與Jones等[9]研究結(jié)果相符。此外，ACS組的病人再住院發(fā)生率、出血事件發(fā)生率均低于SCAD組，可能與ACS組的病人更加遵從醫(yī)囑以及服用抗凝藥物比例較低有關(guān)。那么，如何降低這些不良事件的發(fā)生率，筆者認(rèn)為最重要的是增強(qiáng)醫(yī)患溝通，注重健康宣教，讓病人認(rèn)識到按時服藥、定期隨診的必要性和重要性，從而早期識別和干預(yù)心律失常、心功能減退等并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，對于老年房顫合并冠心病的病人，應(yīng)當(dāng)根據(jù)冠心病不同類型、是否進(jìn)行介入治療以及栓塞、出血風(fēng)險評分、病人依從性等綜合考慮，決定抗栓治療的策略和時間，既要最大限度降低血栓事件，又要兼顧可能的出血風(fēng)險，最終使得病人獲益最大化。