王鵬 白沖 李星晶 沈芳 何牡丹

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為臨床常見慢性炎癥性疾病，我國40歲以上群體中COPD發(fā)病率高達8.2%，是導(dǎo)致患者失去生命重要三大原因之一[1]。雖然近期針對COPD治療方式不斷改進，但是急性加重期(acute exacerbation，AE)COPD患者發(fā)病率依然居高不下[2]，因此需要了解AECOPD患者發(fā)病機制、評估病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況。血乳酸(lactic acid，Lac)是評估組織缺氧敏感性指標(biāo)，高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)/血清白蛋白(albumin，Alb)是新型炎癥評估指標(biāo)，與患者炎癥情況關(guān)系密切[3]，低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia- inducible factor，HIF)-1α，為調(diào)節(jié)細胞缺氧情況重要轉(zhuǎn)錄因子，其與氣道炎癥以及重構(gòu)關(guān)系密切[4]。因此本研究探究了AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平及臨床意義，為此類患者預(yù)后評估提供參考意見。

資料與方法

一、一般資料

選擇我院2018年6月～2019年6月期間收治的116例AECOPD患者、98例穩(wěn)定期COPD患者，以及年齡、性別匹配的80 例健康者，分別作為AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組以及對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情診斷參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會[5]制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②對照組無任何呼吸系統(tǒng)疾病或者感染性疾病；③研究參與者，精神意識正常，可以配合研究中各項操作進行；④研究參與者，同意參與本研究，且研究中各項操作獲得醫(yī)院倫理會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在非呼吸系統(tǒng)疾病、感染性疾?。虎诓l(fā)糖尿病、冠心病以及高血壓患者；③并發(fā)惡性腫瘤、慢性肝臟疾病者；④免疫系統(tǒng)異?；蛘吖δ苷系K者；⑤患者在入組前已經(jīng)接受治療。

二、方法

1 血指標(biāo)測定:患者在治療前，對照組在體檢當(dāng)日收集動脈血2mL，應(yīng)用電極法采用Nova Stat Profile M型血氣生化分析儀測定血Lac指標(biāo)水平；同時收集靜脈血4mL，進行離心處理后獲得上清液，分別應(yīng)用免疫比濁法、溴甲酚綠法、酶聯(lián)免疫吸附法測定患者hs-CRP、Alb以及HIF-1α水平，對應(yīng)試劑盒均購自美國Mitachieve公司，測定完成后計算hs-CRP/Alb比值。

2 AECOPD患者病情嚴(yán)重程度評估: 在患者治療前應(yīng)用肺功能儀(德國Erich Jaeger公司)測定患者肺功能情況，在吸入沙丁胺醇氣霧劑400μg后測定患者用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計值百分比以及FEV1/FVC水平，依據(jù)上述肺功能指標(biāo)評估患者病情嚴(yán)重程度，患者病情嚴(yán)重程度采用慢性阻塞性肺病防治全球倡儀(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)分級進行評估，GOLD分級：FEV1占預(yù)計值百分比范圍超過80%、50%～79%、30%～49%以及不足30%分別為GOLD分級1級、2級、3級以及4級[6]。

3 患者預(yù)后情況評估:患者治療結(jié)束后依據(jù)復(fù)查結(jié)果、電話隨訪等方式評估患者預(yù)后，隨訪終末時期為2020年8月31日，患者病情好轉(zhuǎn)為預(yù)后良好，而病情加重甚至死亡為預(yù)后不佳。

4 觀察指標(biāo):比較三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，比較不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)性，比較不同預(yù)后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平，分析血Lac、hs-CRP/Alb比值聯(lián)合HIF-1α對于AECOPD患者預(yù)后價值。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、三組患者臨床基線資料對比

三組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)等一般資料比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(見表1)。

表1 三組臨床基線資料比較

二、三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

AECOPD組患者Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平顯著高于穩(wěn)定期COPD組和對照組(P<0.05)，穩(wěn)定期COPD組上述指標(biāo)顯著高于對照組(P<0.05)(見表2)。

三、不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果顯示，AECOPD患者GOLD分級1級、2級、3級以及4級分別36例、32例、26例以及22例。隨著AECOPD患者GOLD分級增加，患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平逐漸增加，不同病情嚴(yán)重程度患者上述指標(biāo)水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表2 三組血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

表3 不同病情嚴(yán)重程度AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

四、血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

Spearson相關(guān)性分析顯示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r=0.825、0.419、0.687，P<0.05)(見表4)。

表4 血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

五、不同預(yù)后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

隨訪時間為14～26個月，隨訪期間失訪11例，依據(jù)隨訪結(jié)果評估患者預(yù)后情況，預(yù)后良好與預(yù)后不佳組分別為75例以及30例，預(yù)后良好組患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平顯著低于預(yù)后不佳組(P<0.05)(見表5)。

表5 不同預(yù)后AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α水平比較

六、血Lac、hs-CRP/Alb比值聯(lián)合HIF-1α對于AECOPD患者預(yù)后價值分析

ROC曲線顯示，血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α用于評估患者預(yù)后不佳AUC值分別為0.953、0.897、0.860，血Lac、hs-CRP/Alb比值分別聯(lián)合HIF-1α、血Lac聯(lián)合hs-CRP/Alb比值、三指標(biāo)聯(lián)合用于評估患者預(yù)后AUC值分別為0.980、0.947、0.993、0.997(見表6、圖1)。

表6 血Lac、hs-CRP/Alb比值聯(lián)合HIF-1α對于AECOPD患者預(yù)后價值分析

圖1 血Lac、hs-CRP/Alb比值聯(lián)合HIF-1α對于AECOPD患者預(yù)后價值評估ROC曲線

討 論

正常情況下血Lac水平相對較低，COPD患者體內(nèi)會存在一定程度上，氧氣供應(yīng)不足、微循環(huán)障礙以及血管內(nèi)皮細胞損傷等問題，患者細胞氧氣供應(yīng)不足，而AECOPD患者體內(nèi)氧氣缺乏情況進一步加重，細胞內(nèi)部丙酮酸以及線NADH產(chǎn)物大量聚集，最終導(dǎo)致血Lac水平顯著高于機體正常代謝水平，其在機體大量聚集后導(dǎo)致機體穩(wěn)態(tài)被打破，酸堿失衡，進一步促進了機體血Lac形成，導(dǎo)致患者病情加重[7]，因此AECOPD、穩(wěn)定期COPD以及對照組血Lac水平逐漸下降。方嬋丹等[8]研究中結(jié)果顯示AECOPD合并呼吸衰竭患者Lac升高患者急性生理與慢性健康狀況Ⅱ水平高于乳酸正常患者，反映患者血Lac水平與患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切。本研究結(jié)果也證實血Lac水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度正相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。溫偉等[9]發(fā)現(xiàn)存活組以及死亡組患者動脈血Lac水平存在統(tǒng)計學(xué)意義，其死亡率隨著動脈血Lac水平上升而增加，顯示其水平與患者預(yù)后關(guān)系密切。另一項研究則顯示2h Lac是影響AECOPD患者預(yù)后重要危險因素，其水平高低與患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切，是評估危重癥患預(yù)后情況重要指標(biāo)[10]，本研究結(jié)果也顯示血Lac水平與患者預(yù)后存在相關(guān)性。

機體急性炎癥會導(dǎo)致機體hs-CRP水平上升，Alb水平下降，hs-CRP/Alb比值可以有效反映機體炎癥程度以及營養(yǎng)情況，在評價機體炎癥情況基礎(chǔ)上可以有效提高評估靈敏度[11]。COPD患者體內(nèi)存在激烈炎癥反應(yīng)，因此hs-CRP水平異常上升，導(dǎo)致機體T淋巴細胞成熟度受到抑制，而Th1輔助性T淋巴細胞、NK細胞等形成顯著減少，進而使機體局部免疫力不佳，最終導(dǎo)致機體炎癥加重；Alb在機體炎癥反應(yīng)發(fā)生時會因為能量消耗增加以及肝臟功能損傷而逐漸下降[12]，因此COPD患者hs-CRP/Alb比值顯著上升，這種上升趨勢在AECOPD患者體內(nèi)更顯著，與相關(guān)研究結(jié)論[13]一致。本研究還發(fā)現(xiàn)隨著AECOPD病情加重，hs-CRP/Alb比值逐漸增加，顯示hs-CRP/Alb比值與患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切。杜新輝等[14]研究中，開放性骨折手術(shù)存在感染患者hs-CRP/Alb比值顯著高于健康者以及無感染患者，該研究認為hs-CRP/Alb比值在一定程度上可以顯示患者體內(nèi)炎癥平衡狀態(tài)，這種平衡狀態(tài)在一定程度上會影響患者病情以及預(yù)后。荀凱等[15]研究顯示存活組hs-CRP/Alb比值顯著低于死亡組患者，其分別從患者機體炎癥情況以及毛細血管滲漏情況，反映患者病情嚴(yán)重程度，其值越高顯示患者病情較嚴(yán)重，預(yù)后較差，與本研究中相關(guān)結(jié)論一致。

HIF-1α在COPD等相關(guān)炎癥性疾病發(fā)生以及進展中發(fā)揮重要作用，其會促進患者氣道以及全身性炎癥進展，而AECOPD患者體內(nèi)則伴有更嚴(yán)重缺氧表現(xiàn)，因此患者HIF-1α顯著上升，進而加重患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)[16]，最終加重患者病情，因此AECOPD患者HIF-1α水平較COPD以及健康者高。動物實驗顯示COPD小鼠模型中HIF-1α活性顯著上升，而HIF-1α過表達小鼠存在顯著肺氣腫，同時還伴隨著血管生成、腫瘤發(fā)生以及細胞增殖增強，顯示HIF-1α在COPD進展為肺癌上，發(fā)揮重要作用[17]。另一項研究顯示COPD患者肺組織HIF-1α表達明顯高于非吸煙組，同時其水平與患者病情嚴(yán)重程度關(guān)系關(guān)系密切[18]。本研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α水平與AECOPD患者病情嚴(yán)重程度正相關(guān)，分析認為AECOPD患者病情越嚴(yán)重，HIF-1α水平越高，可能經(jīng)由與多種炎癥介質(zhì)基因啟動子結(jié)果，而改善機體各種炎癥因子水平，加重患者病情。張展渠等[19]研究顯示高HIF-1α水平患者住院時間相對較長，而1年內(nèi)住院率以及死亡率顯著高于低HIF-1α水平患者，顯示HIF-1α水平與患者預(yù)后情況關(guān)系密切，與本研究結(jié)論一致。ROC曲線評估血Lac、hs-CRP/Alb、HIF-1α及聯(lián)合用于評估患者預(yù)后不佳價值，其中三指標(biāo)聯(lián)合用于評估患者預(yù)后AUC值最高，為0.997，分析認為三者聯(lián)合從機體炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀態(tài)以及氧氣缺乏情況等方面，全面反映患者病情嚴(yán)重程度，進而評估患者預(yù)后情況。

綜上，AECOPD患者血Lac、hs-CRP/Alb比值、HIF-1α異常上升，與患者病情進展、病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后關(guān)系密切，三者均可用于評估患者預(yù)后，其中hs-CRP/Alb比值聯(lián)合HIF-1α診斷價值最高。