劉春梅,李 明,趙 崗

(1. 重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院 腫瘤科,重慶,400000; 2. 四川大學華西醫(yī)院 腫瘤科,四川 成都,610000)

食管癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一[1],目前的主要治療方法包括手術、化療和放療[2]。在中國,90%以上的食管癌為鱗癌，外科切除癌灶是主要的治療方法，但是單純手術的效果并不理想[3],術后局部復發(fā)及遠處轉移是導致食管癌患者死亡的主要原因。研究[4]表明，表皮生長因子受體(EGFR)在人體多種實體瘤組織中存在過表達，而食管癌是一類高表達EGFR的腫瘤，檢測發(fā)現(xiàn)食管癌患者中EGFR基因突變的比率為5%～10%,EGFR基因擴增比率20%～30%,而EGFR過表達者占30%～80%。EGFR激活后可誘發(fā)一系列癌細胞的動態(tài)演變，如增殖、血管新生、存活和轉移。尼妥珠單抗注射液[5](h-R3,泰欣生)作為新型的腫瘤分子靶向藥物，是一種工程化的、中等親和力的抗EGFR抗體，安全性很高，不會引起嚴重的不良反應。尼妥珠單抗通過抑制癌細胞增殖和血管生成，激活自然殺傷細胞，刺激樹突狀細胞成熟，并誘導細胞毒性T淋巴細胞，通過恢復腫瘤細胞的主要組織相容性復合體-I(MHC-I)表達，阻礙EGFR免疫逃逸。本研究以尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療治療晚期食管癌的療效為研究方向，采用Meta分析評估治療的安全性和有效性，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

① 文獻類型為隊列研究或前瞻性隨機對照試驗(RCT)。② 研究對象為病理檢查結果提示食管癌且失去手術切除機會的患者。③ 試驗組和對照組除了存在尼妥珠單抗用法的區(qū)別外，還存在的其他差異，予以排除。④ 對照組干預措施為紫杉醇/多西他賽/5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合鉑類藥物及放療，在上述基礎上聯(lián)合尼妥珠單抗注射液為試驗組。⑤ 依據(jù)實體瘤的療效評價標準(RECIST)[6]進行評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。1、2、3 年生存率等。⑥ 參考不良反應事件評價標準[7]進行分析，不良反應包括放射性食管炎、放射性肺炎、胃腸道反應、血液毒性、過敏、發(fā)熱、皮疹、血壓異常等。

1.2 文獻檢索

檢索中、英文數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊(VIP)和萬方醫(yī)學期刊。采用自由詞和主題詞結合的方式，以“尼妥珠單抗”“同步放化療” “食管癌”為關鍵詞。外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library和谷歌學術，以“Nimotuzumab”“Chemoradiotherapy”“Esophagus cancer”為關鍵詞，檢索范圍為建庫至2020年8月的相關文獻，并針對相關參考文獻采用手工擴大檢索。

1.3 文獻質量評價與資料提取

采用Cochrane Handbook 5.1.0[8]推薦的針對隨機對照研究偏倚風險的評估工具評價納入研究的質量，內容有: ① 隨機分配方式; ② 是否分配規(guī)避; ③ 有無盲法; ④ 結局數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告結果，其他偏倚來源。上述各項使用正確的文獻評為低風險，只提及并未具體描述的文獻評為不明風險，未提及或方法使用不合適的文獻評為高風險。同時，結合改良Jadad量表[9]進行定量質量評價,<4分的文獻為低質量文獻,≥4分的文獻為高質量文獻。本研究由2位醫(yī)學研究者獨立進行評估分析，當分析結果不同時，則通過相互討論達成一致，若存在分歧，則尋找另一位研究者，確保所有數(shù)據(jù)準確提取和計算。若有需要可聯(lián)系研究原始作者獲取相關數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用RevMan5.3軟件進行Meta異質性檢驗。對ORR、DCR及相關不良反應均采用危險比(RR)作為效應量，采用95%可信區(qū)間(CI)反映區(qū)間估算。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，進一步采用Q檢驗評估異質性，并用I2作定量評估。若出現(xiàn)異質性低(P>0.10,I2<50%),則通過固定效應模型進行Meta分析; 若異質性高(P≤0.10,I2≥50%),則采取獨立排除，對每項研究進行敏感性分析，分析其異質性來源。

2 結 果

2.1 檢索結果

檢索獲得相關文獻102篇，包括CNKI中12篇,VIP中12篇,Sinomed中14篇、萬方中20篇，PubMed中10篇,Cochrane中4篇,Willey library中16篇，其他資源途徑獲得的14篇。通過閱讀摘要及全文后，從中剔除一些重復類文獻、綜述類、非RCT類、研究內容不吻合或者干預措施/對照措施不一致等不符合納入標準的文獻，最終納入9項研究，其中有8項為中文研究,1項為外文研究。共計588例患者，試驗組有292例，對照組有296例。

2.2 文獻方法學質量評價

最終篩選的9項研究中均提及隨機分組，其中有1項研究具體描述了隨機方法; 9項研究均采用非盲法。本研究納入文獻的特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ORR: 共有9項研究給出了ORR,經異質性檢驗(P=0.003,I2=66%)提示各研究存在異質性，故對9項研究獨立進行敏感性分析。RAMOS-SUZARTE M等(2012)和侯小霞等(2019)研究對檢驗結果影響較大，故去除該2項研究后再次進行異質性分析，結果顯示其他7項研究不存在異質性(I2=39%,P=0.13)。采用固定效應模型進行Meta分析，結果提示試驗組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.24,95%CI為1.12～1.38,P<0.000 1)。見圖1。

2.3.2 DCR: 共有7項研究報道了DCR,經異質性檢驗(P=0.75,I2=0)提示各研究無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明試驗組DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=3.95,95%CI為2.04～7.65,P<0.000 1)。見圖2。

2.3.3 不良反應: 共有6項研究報道了治療過程中出現(xiàn)放射性食管炎、放射性肺炎，經異質性檢驗(P=0.63、0.39,I2=0、4%)提示各研究均不存在異質性。采用固定效應模型進行分析(見圖6、7),結果顯示組間放射性食管炎、放射性肺炎的差異均無統(tǒng)計學意義(RR=1.03,95%CI為0.88～1.21,P=0.70; RR=1.09,95%CI為0.86～1.38,P=0.48)。見圖3、4。

有5項研究報道治療過程中引起的血液毒性反應，經異質性檢驗(P=0.36,I2=8%)提示不存在異質性，采用固定效應模型進行分析。結果表明2組血液毒性反應差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.94,95%CI為0.79～1.11,P=0.45)。見圖5。有2項研究報道了治療過程中發(fā)生皮疹、血壓下降，經異質性檢驗(P=0.73、0.19,I2=0、41%)提示不存在異質性，采用固定效應模型進行分析。結果表明組間皮疹、血壓下降差異無統(tǒng)計學意義(RR=4.64,95%CI為0.55～139.29,P=0.16; RR=1.80，95%CI為0.32～9.97,P=0.50)。見圖6、7。

圖1 ORR的Meta分析森林圖

圖2 DCR的Meta分析森林圖

圖3 放射性食管炎的Meta分析森林圖

圖4 放射性肺炎的Meta分析森林圖

圖5 血液毒性的Meta分析森林圖

圖6 皮疹的Meta分析森林圖

圖7 血壓下降的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

將ORR作為效應指標，對所有納入的研究制作漏斗圖，結果呈現(xiàn)出不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 ORR的漏斗圖

3 討 論

中國每年有數(shù)十萬患者死于食管癌[11]，多數(shù)患者早期沒有癥狀，診斷時往往已處于晚期。早期食管癌具有發(fā)現(xiàn)難、病情進展快、手術切除困難等特點，導致治療效果不理想。放療聯(lián)合化療可提高治療效果，但食管癌患者長期生存率仍不理想。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，多學科綜合治療是臨床公認的治療方式，精準醫(yī)療時代的聯(lián)合靶向用藥是當今醫(yī)學界研究的熱點。

本研究通過嚴格篩選后，最終成功納入多項相關臨床試驗，逐步進行Meta分析。結果表明，經綜合治療后，試驗組患者的ORR、DCR顯著改善，同時放射性食管炎、放射性肺炎、血液毒性、皮疹、血壓降低等不良事件的發(fā)生率與對照組比較無顯著差異。研究[10,13]報道試驗組新發(fā)不良反應皮疹，但均為Ⅰ～Ⅱ度，可見在食管癌治療過程中加用尼妥珠單抗注射液并不會增加不良事件的發(fā)生及嚴重程度，尼妥珠單抗注射液的療效及用藥安全性值得肯定。

本研究的局限性: ① 本研究納入的樣本量不足，研究對象多局限于中國患者，不具有全球代表性; ② 納入文獻提供的生存分析指標較少，部分文獻無相關記錄，少部分文獻有年生長率，但由于樣本量少，無法進一步分析; ③ 本研究偏倚風險評價提示存在發(fā)表偏倚，很可能與符合本研究方向的RCT較少以及存在陰性結果未發(fā)表相關，降低了結論的可靠性和穩(wěn)定性。

綜上所述，尼妥珠單抗注射液聯(lián)合同步放化療的療效及用藥安全性值得肯定，治療過程中可能出現(xiàn)皮疹及血壓變化，但概率較低、程度較輕，因此需要結合患者自身情況，包括既往病史、疾病狀態(tài)、血壓情況、過敏史及經濟狀況等，從而制訂出符合個體的針對性、精確性的治療方案。