咼耀宇，張迪，陳泳成，莫學忠，彭慧，任東林

中山大學附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東 廣州 510655

Bowen病（Bowen’s disease）是一種鱗狀細胞癌的癌前病變，10%的患者會發(fā)展為鱗癌[1]。該病通常局限于表皮內，往往與鱗狀細胞原位癌（CIS）、肛管上皮內瘤變（AIN）、肛管異型增生和鱗狀上皮內病變（SIL）屬于同一病理變化，為了避免概念上發(fā)生混淆，美國結直腸外科協(xié)會（ASCRS）建議用肛周高級別上皮內病變（HSIL）代替Bowen病這一說法[2]。這種皮膚病最早由Bowen[3]于1912年報道，肛周Bowen病較為罕見，最早由Grodsky[4]于1954年報道。該病通常發(fā)生于20～45歲人群，發(fā)病率與性別無關[5]，男性與女性的易感因素有所差異：男性患者的危險因素為直腸分泌物刺激和生殖器疣病史[6]，女性則與宮頸和外陰上皮內瘤變有關[7]。同其他AIN一樣，HPV感染是肛周Bowen病的主要危險因素[8-9]，其他危險因素還包括應用免疫抑制、靜脈藥癮和吸煙史，此外亦有關于克羅恩病合并肛周Bowen病的報道[10]。還有學者認為Bowen病與其他部位腫瘤有關，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)33%的腫瘤患者在發(fā)病的10年內出現(xiàn)Bowen病，提出該病是癌癥易感患者在皮膚的表現(xiàn)[11]，但這一觀點目前仍有爭議[12-13]。

本文通過展示1例臨床特征典型的肛周Bowen病患者的治療過程和影像學資料，論述該罕見疾病的診治要點，以供廣大同行進一步了解、分析及探討該類疾病。

1 臨床資料

患者男性，46歲，因“肛周皮膚滲液、瘙癢、疼痛1年，加重1月”就診。自述1年前無明顯誘因下出現(xiàn)肛周皮膚滲液伴瘙癢、疼痛，無畏寒發(fā)熱，無惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、大便帶血、排糞困難等。近1個月肛周皮膚疼痛、瘙癢較前加劇，遂至我院就診，于2019年4月15日門診以“肛周Bowen病”收入我科。自發(fā)病以來，食欲、睡眠可，大小便正常，體重無明顯變化。

既往史：2013年確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，初始癥狀是面部紅疹、眼腫，無全身癥狀，應用激素治療半個月后好轉，之后一直服用潑尼松、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等藥物維持治療。2017年11月系統(tǒng)性紅斑狼瘡加重，再次出現(xiàn)面部紅疹，逐漸蔓延為全身紅疹、皮損潰爛，住院十天進行治療。出院后至今維持系統(tǒng)性藥物治療。

冶游史：患者否認不潔性生活史及同性戀性行為史。

腫瘤家族史：家族成員無腫瘤相關病史。

入院查體：患者取左側臥位，可見環(huán)肛周皮膚彌漫苔癬樣隆起，直徑約10 cm，周圍色黑，有滲液，觸痛明顯。術前病灶外觀見圖1。直腸指診：括約肌稍緊張，直腸壁質軟，指診肛內未觸及異常硬性包塊，退出可見指套上少量分泌物，未見血染。肛門鏡檢：病灶距齒狀線約1 cm，齒狀線上黏膜完整、光滑。

圖1 肛門周圍皮膚出現(xiàn)明顯隆起的苔蘚樣病損

實驗室及影像輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標志物未見明顯異常，心肺功能經(jīng)麻醉科評估可耐受手術。腸鏡未見明顯異常。MRI可見肛緣至會陰部表皮增厚，最厚處約3.5 mm，T1WI和T2WIFS信號明顯增強，肛門括約肌無受累，未見腫大淋巴結，見圖2。

圖2 MRI示肛管括約肌未見受累

2 治療

2.1 手術過程

患者取折刀位，采用腰硬聯(lián)合麻醉后常規(guī)消毒鋪巾，在臀部皮膚上粘貼寬膠帶分離臀部、暴露肛門區(qū)域，為分離皮膚、實現(xiàn)肛門重建提供張力。對肉眼可見的病變部位使用記號筆標記出清晰而規(guī)則的切緣，并保證與病灶邊緣至少有1 cm的距離（圖3）。用電刀切開表皮和真皮層。在真皮下層和皮下脂肪上方進行分離，注意保護兩側來自陰部內動脈至肛管動脈的血管分支以保證后期皮瓣的血供。向內側分離病灶至齒狀線處，注意識別和保護肛門內外括約肌以避免術后出現(xiàn)大便失禁（圖4）。完整游離標本后對相應部位進行簡單的標識并送病理檢查以確保切緣陰性。

圖3 設計病灶切除范圍

圖4 完整切除病灶，保留肛門內外括約肌

為避免術后創(chuàng)面回縮，在設計皮瓣時應保證兩側的“V”形大小相同、與肛門的間距相等，使得皮瓣在各個方向上的推移距離相等。使用電刀的電切模式切開皮瓣周圍的表皮和真皮，隨后使用電凝模式分離出兩側各長約7 cm皮瓣，切割深度約2 cm，為皮瓣提供一個寬的脂肪蒂，使得皮瓣和皮下脂肪可自然地“推移”至肛管且無張力（圖5）。松開兩側牽拉臀部的寬膠帶使皮膚處于無張力狀態(tài)，采用3-0可吸收縫線間斷縫合重建肛門：在齒狀線水平將肛管黏膜與皮瓣內側緣行全層縫合以實現(xiàn)肛管直腸連接的重建，重建的肛門應保證示指可輕易地通過。為了避免皮瓣與肛管黏膜吻合口開裂，縫合時不應有張力。在完成直腸肛管吻合口的重建后用絲線間斷縫合閉合切口，最后形成“Y”形的切口（圖6）。用海藻綿可吸收敷料填塞肛門及壓迫切口，紗布覆蓋創(chuàng)面。術畢。

圖5 設計對稱的“ V”形皮瓣

圖6 縫合形成“ Y”形切口

2.2 術后處理

術后禁食1周，予全腸外營養(yǎng)并予易蒙?？刂婆偶S。靜脈滴注抗生素3天后停藥。常規(guī)使用碘酊換藥，禁止坐浴，臥床制動2周后切口愈合良好、皮瓣存活，遂拆除縫線。

術后病理結果：肛門鱗狀上皮顯著增生，細胞核大、深染、排列紊亂，可見較多核分裂像。HPV個別細胞（+），P16彌漫（+），Ki-67上皮全層（+），符合Bowen病。切緣陰性。

2.3 隨訪

術后2個月門診復查示切口一期愈合，無復發(fā)（圖7）。術前及術后Wexner評分相近。

圖7 術后切口愈合良好

3 討論

肛周Bowen病癥狀表現(xiàn)輕微且缺乏特異性，患者通常訴肛周瘙癢、燒灼或肛門異物感[14-15]，部分表現(xiàn)為肛門疼痛、出血或分泌物增多[16]。查體時可見肛周出現(xiàn)局部邊界清晰、突出皮面的紅斑樣、鱗屑樣病變，與其他肛周皮膚病表現(xiàn)相似，尤其與肛周Paget病（Paget’s disease）難以區(qū)分，因此病理學檢查是唯一的確診手段。

Bowen病的病理學特征為排列紊亂的上皮下鱗狀細胞增生，可伴過度角化或角化不全。Bowen細胞的出現(xiàn)是該病的特征性病理表現(xiàn)，其特點為細胞體積大、異型性明顯，核大、深染、核周空暈，可見大量有絲分裂相[14]。盡管蘇木精—伊紅染色足以實現(xiàn)大多數(shù)病例的鑒別診斷，個別情況仍需要借助免疫組化檢查：PAS染色陰性可排除Paget病可能，S100陰性則可排除黑色素瘤，CEA和Ki-67等可幫助鑒別Bowen病與高分化上皮內鱗癌但缺乏特異性。Bowen病變范圍通常局限在皮內，僅5%～10%突破基底層形成彌漫性病變[9]。

由于病毒感染的影響，部分病灶可能呈多中心分布，使整個病變區(qū)域的定位變得困難。為此Beck等[17]提出了一種術前定位方法，通過四象限打孔活檢，按順時針方向對齒狀線、肛緣和會陰共取24個樣本并送往冷凍切片，為術者提供手術切除范圍的依據(jù)。然而該方法需要切除大量正常組織，且無法對齒狀線上方的區(qū)域進行取樣，最重要的是有研究表明該方法并沒有降低疾病復發(fā)率[18]，因此該方法目前并沒有被臨床廣泛采用。相比之下，常規(guī)的術中冰凍病理檢查更加便捷和精確，但必須需要注意切緣的評估，尤其是病變部位遠離肛門的標本[19]。

學術界對肛周Bowen病切除范圍和肛門重建方式存在不同的見解，肛周Bowen病的手術方式多樣，現(xiàn)階段仍缺乏關于最佳手術方式的大型多中心臨床研究。廣泛局部切除術是目前治療AIN的通用術式，該術式要求對病灶周圍至少寬1 cm的正常皮膚進行全層切除，切除范圍需足夠大，并通過冰凍切片來確保切緣陰性[20]。盡管該術式切除范圍較大，可能發(fā)生傷口開裂、愈合不良或肛門狹窄、大便失禁等遠期并發(fā)癥[21]，但其根除病灶、避免腫瘤復發(fā)的效果較其他保守的手術方式更為理想。廣泛局部切除術會在肛周及會陰部造成較大范圍的皮膚缺損而使患者無法承受二期愈合，通常應在第一次手術時追加分層植皮術[22]或采用更常見的皮瓣轉移術[23]盡可能使創(chuàng)面能夠達到一期愈合。使用皮瓣修補皮膚缺損可以減少組織縫合的張力，減輕術后疼痛、減少術后活動受限的發(fā)生并達到快速康復的效果?！癡Y”皮瓣是一種用途廣泛、可塑性強的三角形皮瓣，與菱形皮瓣、旋轉皮瓣和臀大肌旋轉皮瓣相比，“VY”皮瓣的優(yōu)勢在于能以最小程度的剝離換取最大程度的組織活動度[24-25]，且發(fā)生血腫、血清腫、皮瓣壞死以及傷口感染等并發(fā)癥的概率更低，術后愈合速度更快[26]，是一種理想的肛周及會陰部皮膚缺損的修復手段。Core等[27]首次嘗試對Bowen病廣泛局部切除術后采用“V-Y”皮瓣進行肛門重建，指出該方法在修補了肛周皮膚缺損的同時可有效地保留肛門的感覺和肛管的連續(xù)性。擴大廣泛切除術需切除患者肛門部位的皮膚以確保根治性切除腫瘤，肛門成形時需要將內側皮瓣與肛管黏膜在齒狀線以上吻合，這意味著術后很可能發(fā)生肛門狹窄，在術中使用宮頸擴張器可很好地解決這一問題[28]。預防性造口可以降低術后局部感染風險，有利于減輕術后疼痛和促進傷口愈合。但我們認為單純而規(guī)范的飲食管理和肛周清潔是減少術后短期并發(fā)癥的關鍵，因此對于本例患者我們并沒有采取預防性造口。

Marchesa等[18]的一項回顧性分析顯示廣泛局部切除術的復發(fā)率顯著低于正常皮膚切除范圍在0.5～1 cm的局部切除術（23.1%vs.53.3%，P=0.02）。ASCRS在1997年進行的一項大范圍問卷調查結果顯示，97%的術者會對小病灶（3 cm以內）進行廣泛局部切除[29]。盡管廣泛局部切除術保證了足夠的切除范圍，但是該病的術后復發(fā)率依然不甚理想（25%～41%）[18,21]。復發(fā)的腫瘤是來源于殘余病灶或是新發(fā)腫瘤目前尚未明確，持續(xù)暴露于易感因素（HPV病毒）下可能是導致復發(fā)的因素[30]，這意味著廣泛局部切除術可能不是該病最佳的治療措施，更加激進的手段（如腹會陰聯(lián)合切除術）或許能夠徹底杜絕復發(fā)的風險[31]。

與廣泛局部切除術相對的治療措施是針對性清除病灶的微創(chuàng)消融術，包括電灼、激光燒灼、紅外線凝結和冷凍療法等，通常與高分辨率肛門鏡配合使用。通過高分辨率肛門鏡定位病灶對其實施微創(chuàng)操作破壞病灶，以期達到快速康復、保護肛門功能、減少手術并發(fā)癥的目的，并通過系統(tǒng)、長期的隨訪以降低復發(fā)和發(fā)生異時性癌的風險[32]。近年來國際上已有多家中心對AIN患者開展這類治療，甚至有學者建議應以此取代廣泛局部切除術[33]，但目前的報道顯示這類術式術后復發(fā)率普遍偏高且差異較大[34-36]，且Marchesa等[18]的研究結果顯示其復發(fā)率明顯高于傳統(tǒng)的廣泛局部切除術，仍有待今后更高質量的循證醫(yī)學證據(jù)來支持兩種手術方式的效果。此外，由于消融術無法留下病理組織進行切緣評估，因此消融的深度變得至關重要，有文獻建議消融深度至少達到基底層下2.2 mm才能確保無病灶殘留，但如果過深則會造成術后劇烈疼痛和愈合時間延長[37]。盡管消融術創(chuàng)傷較小，但術后仍可能帶來諸如疼痛、感染、出血、肛門狹窄和肛裂等并發(fā)癥[34,36]，提示這類技術的療效可能較高程度地依賴術者經(jīng)驗，或者本身仍存在改進的空間。

肛周Bowen病還可以采取保守治療，包括局部藥物涂抹和光動力治療（photodynamic therapy，PDT）兩類。局部涂抹5%的5-氟尿嘧啶軟膏可為患者提供自愈的機會[38]，每天涂抹兩次于患處并維持8周以上的療程可以實現(xiàn)良好的轉歸并降低復發(fā)率，治愈率在87%～92%[39-40]，配合藥物離子療法的5-氟尿嘧啶局部應用更是達到了96.2%的治愈率[41]，在肛周Bowen病的運用中亦取得了理想的療效[39,42]，但目前缺乏大規(guī)模的臨床研究。咪喹莫特是一種具有抗HPV和抗腫瘤活性的免疫調節(jié)劑，可作為Bowen病的新型治療手段。一項隨機對照研究顯示5%咪喹莫特軟膏與安慰劑相比具有顯著療效[43]。每周使用2～3次、持續(xù)6周是目前依從性較好的一種用藥方案，其病灶清除率可達到87%[44]，關于局部運用咪喹莫特軟膏治療肛周會陰部Bowen病的案例報道均顯示了較理想的療效。光動力治療目前已被證實在某些特定的非黑色素瘤類皮膚惡性腫瘤治療中具有一定療效[45]，紅光、ALA（5-氨基酮戊酸）-PDT和MAL（甲酯氨基酮戊酸）-PDT是Bowen病常見的光動力治療方法。根據(jù)不同的治療方法，PDT治療Bowen病的療程被控制在1周至3個月，治療1年后可達69%～100%的完全緩解率，相比其他保守治療手段其療效相仿但具有更佳的患者依從性[46]。然而在為數(shù)不多的PDT治療肛周Bowen病的報道中，患者接受該治療后出現(xiàn)了疾病進展并需行其他補救治療[47-48]。Bowen病的保守治療手段具有無創(chuàng)、簡便、依從性高的特點，與其稱之為保守治療，這些無創(chuàng)的治療手段更應被視為治療肛周Bowen病的未來發(fā)展方向，其在保護肛門外觀和功能方面有著顯著的優(yōu)越性，與廣泛局部切除術相比其對患者的遠期生活質量影響更小[49]，相信未來將有更多高質量臨床證據(jù)證實其具有媲美傳統(tǒng)手術治療的有效性。

長期隨訪對肛周Bowen病患者來說是至關重要的[18]，但由于肛周Bowen病相對罕見，目前仍未有隨機對照或前瞻性研究來指導高效率、低成本的臨床隨訪方案。ASCRS推薦AIN患者需每3～6個月接受1次隨訪，檢查項目包括直腸指診、肛門鏡檢查以及冰醋酸/盧戈氏液試驗直至發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，對于具有高危因素的患者更是需要密切關注[50]。