高顯華，劉連杰，張衛(wèi)△

1 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院肛腸外科 上海 200433

2 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院遺傳性結(jié)直腸癌篩查防治中心和遺傳性腫瘤家庭阻斷中心 上海 200433

遺傳性結(jié)直腸癌（hereditary colorectal cancer，HCRC）是指由于可遺傳的基因突變（即胚系基因突變）引起的結(jié)直腸癌（CRC）。大約20%的CRC患者有家族史，其中約5%是HCRC。與散發(fā)性CRC相比，HCRC發(fā)病年齡更年輕、多原發(fā)癌更常見、罹患其他癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，且常有癌癥家族史[1-2]。結(jié)合新近的文獻(xiàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，《NCCN結(jié)直腸癌遺傳高風(fēng)險(xiǎn)評估指南》每年更新2～3次。2020年7月21日NCCN在線發(fā)布了2020年V1版《NCCN結(jié)直腸癌遺傳高風(fēng)險(xiǎn)評估指南》（以下簡稱“本指南”）[3]。本指南與2019年V3版[4]相比，有較多將影響臨床實(shí)踐的重要更新，我們將對這些更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

1 林奇綜合征（LS）的篩查、基因突變結(jié)果解讀和監(jiān)測的更新

1.1 強(qiáng)調(diào)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）檢測在LS篩查中的作用

本指南增加了一條LS的篩查標(biāo)準(zhǔn)：表現(xiàn)為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或dMMR，且沒有MLH1啟動(dòng)子甲基化的任何腫瘤，都需要行錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）的胚系突變檢測。特別說明，MSI的檢測方法可以是PCR法或者二代測序法（NGS），并分別闡述了PCR法和NGS法檢測MSI的總原則。

1.2 反復(fù)強(qiáng)調(diào)了MMR基因的體系突變檢測在明確LS致病原因中的重要性

對于腫瘤篩查結(jié)果（MSI、dMMR、BRAF V600E突變和MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測）和MMR基因胚系突變檢測結(jié)果不相符時(shí)，均建議行配對的MMR基因胚系突變檢測和體系突變檢測。研究[5-6]表明，有45%～68%的原因不明的dMMR（MSI-H和/或IHC異常，且無證據(jù)表明MLH1啟動(dòng)子超甲基化）具有MMR基因的雙重體細(xì)胞突變（兩個(gè)致病性變異或一個(gè)致病性變異和雜合性丟失）。由于MMR基因雙重體細(xì)胞突變或LS導(dǎo)致的病例比例因免疫組化結(jié)果而異，這可能有助于決定是先行胚系突變檢測，還是先行配對的體系突變和胚系突變檢測[7]。腫瘤組織的體系突變檢測有助于指導(dǎo)那些腫瘤篩查為dMMR，而又未檢測到胚系突變的病例的治療。如果發(fā)現(xiàn)雙重體細(xì)胞突變，則建議對這些患者及其近親屬根據(jù)其家族史進(jìn)行處理，而不是按照LS進(jìn)行處理。如果發(fā)現(xiàn)雙重體細(xì)胞突變，即便LS已經(jīng)被排除，他們家族中發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。如果僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)體細(xì)胞致病性變異，則未識別的致病性變異可以是胚系或體系突變。如果沒有發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞致病性變異，則免疫組化結(jié)果可能是不正確的（特別是當(dāng)腫瘤測序發(fā)現(xiàn)腫瘤表現(xiàn)為微衛(wèi)星穩(wěn)定）或者沒有可識別的致病性變異（胚系或體系）。

1.3 分別列出了不同致病基因引起的LS患者各種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測策略

本指南最大的修改在于，根據(jù)不同的致病基因分別列出了各種癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測策略（詳見表1和表2）。

表1 不同基因突變引起的LS患者各種癌癥的平均發(fā)病年齡和80歲之前的累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

表2 不同基因突變引起的LS患者各種癌癥的監(jiān)測策略★

此外，對于LS伴結(jié)腸腺癌患者，應(yīng)根據(jù)臨床情況、年齡和致病性變異等因素，選擇行節(jié)段性或擴(kuò)大的結(jié)腸切除術(shù)。MLH1和MSH2基因突變攜帶者行節(jié)段性結(jié)腸切除術(shù)后，異時(shí)性CRC的累計(jì)終生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)43%，建議行擴(kuò)大的結(jié)腸切除術(shù)。MSH6和PMS2突變者發(fā)生異時(shí)性CRC的風(fēng)險(xiǎn)較低，建議行節(jié)段性的結(jié)腸切除術(shù)。結(jié)腸或直腸手術(shù)后，如果有結(jié)腸或直腸殘留，應(yīng)每1～2年進(jìn)行一次結(jié)腸鏡檢查。具有危險(xiǎn)因素的患者，例如CRC病史、男性、MLH1/MSH2致病性變異、年齡＞40歲和腺瘤病史，每年復(fù)查一次的獲益優(yōu)于每兩年復(fù)查一次。對于擬行結(jié)腸手術(shù)的女性，建議在結(jié)腸切除術(shù)前轉(zhuǎn)診至婦科咨詢，以討論是否行預(yù)防性的全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)。關(guān)于胃癌和胰腺癌的推薦指南做了較多更新。

2 家族性腺瘤性息肉病（FAP）監(jiān)測推薦意見的更新

強(qiáng)調(diào)了FAP患者行基因檢查的重要性。建議與未行基因檢測的先證者和高危家族成員討論基因檢測的優(yōu)點(diǎn)，包括減少醫(yī)療費(fèi)用和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，降低頻繁行結(jié)腸鏡檢查的風(fēng)險(xiǎn)（如果排除了基因突變）。對于存在APC基因突變伴結(jié)腸息肉的輕表型FAP患者，取消了以21歲為治療年齡的限制，分為內(nèi)鏡下能處理或不能處理的息肉負(fù)荷分別處理。內(nèi)鏡下能處理的行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下不能處理的考慮行全結(jié)腸切除術(shù)或全大腸切除術(shù)。對于存在APC基因突變，但是未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉的患者，本指南的推薦更加靈活。建議從15歲開始，每2年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。如果多次復(fù)查結(jié)腸鏡未見腺瘤，則可根據(jù)臨床判斷，適當(dāng)延長復(fù)查間隔。全大腸切除+IPPA術(shù)后的結(jié)腸鏡復(fù)查，由“每1～3年一次”改為“每年一次”；如果有絨毛狀組織學(xué)特征和/或高度不典型增生的大的扁平息肉，則縮短為每6個(gè)月一次?？梢钥紤]采用化學(xué)預(yù)防來處理殘余直腸和全大腸切除術(shù)后儲袋中的進(jìn)展性息肉負(fù)荷。對于十二指腸息肉的篩查，強(qiáng)調(diào)透明帽輔助的上消化道內(nèi)鏡足以實(shí)現(xiàn)十二指腸壺腹部的可視化。關(guān)于甲狀腺癌和硬纖維瘤監(jiān)測意見的更新內(nèi)容見表3。

表3 FAP患者甲狀腺癌和硬纖維瘤監(jiān)測策略的推薦意見對比

3 MUTYH相關(guān)息肉?。∕AP）管理的更新

關(guān)于MAP的管理，也取消了以21歲為治療年齡的限制，只分為內(nèi)鏡下能處理或不能處理的息肉負(fù)荷分別管理。內(nèi)鏡下能處理的行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下不能處理的考慮行全結(jié)腸切除術(shù)或全大腸切除術(shù)。有MAP家族史且檢測到MUTYH的雙等位基因突變的患者，建議從25～30歲開始行結(jié)腸鏡檢查。如果未發(fā)現(xiàn)息肉，則每1～2年復(fù)查一次；如果發(fā)現(xiàn)息肉，每1～2年行結(jié)腸鏡檢查和息肉切除術(shù)，必要時(shí)評估和討論是否行全結(jié)腸或全大腸切除術(shù)。從30～35歲開始進(jìn)行十二指腸（含壺腹部）的監(jiān)測。

4 致病基因不明的結(jié)腸腺瘤性息肉病（CPUE）

CPUE被定義為腺瘤≥10～20枚，且未找到息肉病相關(guān)基因的致病性變異的個(gè)體。同時(shí)，腺瘤數(shù)目統(tǒng)計(jì)的是終生累計(jì)腺瘤數(shù)目。在診斷為CPUE之前，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行包含所有息肉病相關(guān)基因和HCRC相關(guān)基因的多基因組合檢測。腺瘤性息肉病相關(guān)基因包括但不限于APC、GREM1、POLE、POLD1和AX?IN2的單等位基因變異，以及MUTYH、NTHL1和MSH3中的雙等位基因變異。對于以前根據(jù)臨床指導(dǎo)進(jìn)行過有限基因檢測的患者，可以考慮更新基因檢測。息肉數(shù)目越少，基因突變檢出率越低。有研究[10]顯示，10～19枚腺瘤的患者APC的檢出率僅5%；20～100枚腺瘤，APC的檢出率僅12%；100～1 000枚腺瘤，APC的檢出率為54%；＞1 000枚腺瘤，APC的檢出率高達(dá)80%。

在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，CPUE的發(fā)生率很高，是臨床上的一大診治難點(diǎn)。本指南對CPUE的診治指南進(jìn)行了較多更新，2019年的指南將“一級親屬≥100枚腺瘤”按照親屬出現(xiàn)100枚以上腺瘤的年齡是否大于40歲而分為兩組，并分別進(jìn)行管理；在本指南中，取消了以40歲為界值的年齡分組，并對各個(gè)亞型的推薦意見進(jìn)行了較多更新（表4）。

表4 本指南中關(guān)于CPUE的監(jiān)測/管理建議

5 黑斑息肉病綜合征（PJS）患者各種腫瘤監(jiān)測建議的更新

PJS乳腺癌篩查的起始年齡從25歲推遲到了30歲。胰腺癌的篩查間隔期縮短了：2019年建議為每1～2年，2020年建議為每年行MRCP+增強(qiáng)掃描或者超聲內(nèi)鏡。卵巢癌的篩查增加了一條內(nèi)容：從8歲開始，每年體檢，觀察是否存在性早熟。

6 幼年性息肉病綜合征（JPS）

更新了JPS患者結(jié)腸鏡和上消化道內(nèi)鏡監(jiān)測的頻率，以及胃/結(jié)腸切除術(shù)的適應(yīng)證。見表5。

表5 2020年V1版與2019年V3版的JPS管理更新要點(diǎn)比較

表5（續(xù)）

7 更新了鋸齒狀息肉病綜合征（SPS）的定義和相關(guān)的致病基因

本指南對SPS的定義進(jìn)行了更新，使之與WHO最新分類定義一致。SPS的新定義為滿足以下至少一項(xiàng)經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：（1）直腸近端鋸齒狀病變/息肉≥5枚，所有息肉大小均≥5 mm，其中2枚≥10 mm；（2）在全大腸分布有超過20枚任何大小的鋸齒狀病變/息肉，其中5枚及以上位于直腸近端。最終的息肉計(jì)數(shù)中包括任何鋸齒狀病變/息肉的組織學(xué)亞型，息肉計(jì)數(shù)指的是多次結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的累計(jì)數(shù)目。RNF43的單等位基因突變與MUTYH的雙等位基因突變已被鑒定為SPS的罕見原因，但是大多數(shù)SPS的致病基因不明。SPS患者經(jīng)常會出現(xiàn)腺瘤，應(yīng)注意與FAP、MAP相鑒別。

8 強(qiáng)調(diào)基因突變檢測在HCRC診斷、分型、治療、監(jiān)測和遺傳阻斷中的作用

本指南推薦符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的CRC患者都進(jìn)行基因的胚系突變檢測，高危親屬也要進(jìn)行家族突變基因的檢測，并根據(jù)基因突變情況進(jìn)行相應(yīng)的治療、監(jiān)測和遺傳阻斷。此外，特別注明將“可能致病性變異”按照“致病性變異”來管理。關(guān)于基因突變檢測的年齡，應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)管理的年齡來定：（1）如果懷疑為FAP需要早期行結(jié)腸鏡篩查，建議提前至10～12歲進(jìn)行基因突變檢測；（2）PJS患者需要在8歲開始進(jìn)行胃腸道和生殖系統(tǒng)腫瘤的監(jiān)測，所以需要在8歲前完成基因突變檢測；（3）SPS患者需要在15歲開始進(jìn)行CRC和胃癌的篩查，所以需要在15歲之前行基因突變檢測；（4）如果JPS家族中存在已知的SMAD4的致病性變異，由于存在遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（HHT）的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行基因突變檢測。如果不存在上述情況，則可以待個(gè)體成年后，有能力選擇醫(yī)學(xué)管理方案時(shí)，再行基因突變檢測。

9 多基因組合檢測成為了疑似HCRC患者基因突變檢測的首選方法

多基因組合檢測的出現(xiàn)，迅速改變了HCRC高風(fēng)險(xiǎn)患者及其親屬的基因檢測方法。NGS一次可以檢測數(shù)十個(gè)甚至數(shù)百個(gè)基因，成本很低，具有更高的效率和成本效益。本指南概括了目前各種商業(yè)化的多基因組合基因列表中常見基因的CRC風(fēng)險(xiǎn)、證據(jù)強(qiáng)度、表型相關(guān)性和監(jiān)測建議。這些基因包括APC、BM?PR1A、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、PTEN、STK11、SMAD4、TP53、GREM1、POLD1、POLE、AXIN2、CHEK2、ATM、BLM、GALNT12、RNF43和RPS20基因，以及MUTYH、NTHL1和MSH3的雙等位基因變異、APC I1307K的致病性變異和MUTYH的雜合性變異。在本指南中，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了多基因組合檢測的價(jià)值，成為了首選的基因檢測方法，這一推薦也與目前的臨床現(xiàn)狀相符。

10 其他

由于HCRC的罕見性和診斷治療的復(fù)雜性，建議將患者轉(zhuǎn)診至一個(gè)具有相關(guān)專業(yè)知識背景的醫(yī)師或中心，并根據(jù)患者的基因型、表型和個(gè)體因素進(jìn)行個(gè)性化管理，各種監(jiān)測與檢查也建議最好在專業(yè)中心進(jìn)行。需強(qiáng)調(diào)家族史和個(gè)人史的重要性，根據(jù)家族史可能需要更早行結(jié)腸鏡檢查；有尿路上皮癌家族史的LS可能需要行尿路上皮癌的篩查；有卵巢癌家族史的LS可能需要行卵巢癌篩查；有硬纖維瘤個(gè)人史的FAP需要進(jìn)行硬纖維瘤的篩查。

11 小結(jié)

2020年V1版NCCN指南根據(jù)新近的研究證據(jù)，在HCRC的篩查、診斷、遺傳咨詢和隨訪監(jiān)測等方面提出了很多重要的更新。由于缺乏大樣本高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，部分內(nèi)容仍然存在爭議。學(xué)習(xí)最新的指南并應(yīng)用到臨床實(shí)踐當(dāng)中，可以規(guī)范和統(tǒng)一HCRC的臨床診治和家系管理，助力我國HCRC診治水平的提高。