流小舟,周 幸,周光新，黎承軍，施 鑫，吳蘇稼

0 引 言

骨肉瘤作為最常見的好發(fā)于青少年四肢骨的惡性腫瘤，在國內(nèi)的發(fā)病率雖然相較于全球發(fā)病率略低，但由于巨大的人口基數(shù)，因而每年新增的患者數(shù)量仍很多。既往針對骨肉瘤的治療，僅限于截肢手術(shù)，五年生存率僅為20 %左右[1]。直到1982年Rosen提出新輔助化療方案的理念，該方案既能夠在術(shù)前使腫瘤體積變小，縮小腫瘤侵犯范圍，減少術(shù)中出血，預(yù)防術(shù)中播散和瘤栓形成，還能夠規(guī)避術(shù)后并發(fā)癥，從而使保肢手術(shù)逐漸替代了截肢手術(shù)，最終形成“術(shù)前新輔助化療+保肢手術(shù)+術(shù)后新輔助化療”的這一綜合治療模式，并廣泛應(yīng)用于骨肉瘤的治療，這不僅使患者的生存期得以延長，也使其生活質(zhì)量得以提高[2]。但進(jìn)入21世紀(jì)以來，骨肉瘤治療的探索逐漸處于瓶頸期，患者的五年生存率始終未能明顯提升。一方面，雖然隨著瘤段骨滅活再植、腫瘤型假體置換術(shù)、異體骨移植、復(fù)合型假體置換術(shù)等保肢手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，患者從美觀和功能角度出發(fā)，其日益增長的要求可以得到滿足[3]，但同時也帶來了感染風(fēng)險提高，移植骨延遲愈合或不愈合幾率變大，假體穩(wěn)定性及耐久性問題增多，腫瘤局部復(fù)發(fā)可能上升等并發(fā)癥[4]。另一方面，大部分臨床所使用的一、二線的化療方案表現(xiàn)出精確性差、有效率低、容易出現(xiàn)化療耐藥的缺點[5]。反映在個體身上則表現(xiàn)為：不同患者對同一腫瘤化療方案會產(chǎn)生的不同反應(yīng)，而這往往是由個體腫瘤的生物遺傳異質(zhì)性以及個體間的遺傳差異性所決定的[6]。特別是，初診時即發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移或一線化療失敗的骨肉瘤患者，對于他們的預(yù)后評估往往很差，而且對于他們的治療由于缺乏復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或者耐藥之后的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的治療模式，故一直存在著爭議[7]。因此，本研究回顧性分析四肢成骨肉瘤治療的長期隨訪結(jié)果，探討規(guī)范性化療和新型手術(shù)技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用對保肢率、生存率、手術(shù)安全性以及術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的影響，以求提供更多以循證學(xué)為依據(jù)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2000年1月1日至2015年1月1日東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院骨科首診時確診的282例四肢高度惡性骨肉瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①四肢骨肉瘤患者；②接受規(guī)范化綜合治療模式治療的患者；③總隨訪周期≥5年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)死亡等嚴(yán)重化療后不良反應(yīng)；②臨床資料不完整、隨訪資料不全者或失隨訪者。最終納入患者266例，其中男166例，女100例，年齡4～75歲，平均21.52歲。所有患者病理類型均為高級別普通型骨肉瘤。

1.2規(guī)范性化療及手術(shù)治療規(guī)范化的綜合治療模式包括術(shù)前、術(shù)后新輔助化療及手術(shù)治療，術(shù)前及術(shù)后化療方案包括使用大劑量甲氨蝶呤8～12 g/m2、阿霉素60～90 mg/m2、順鉑100～120 mg/m2及異環(huán)磷酰胺10～15 g/m2共4種藥物交替進(jìn)行。手術(shù)治療者包括截肢手術(shù)和保肢手術(shù)，其中保肢手術(shù)分為瘤段切除后的腫瘤型假體置換、大段同種異體骨移植、骨水泥填充曠置。本組患者在接受規(guī)范術(shù)前化療及相關(guān)手術(shù)治療后，通過術(shù)中病理標(biāo)本的獲得，完成腫瘤壞死率的測定。

1.3隨訪方式患者在接受綜合治療模式結(jié)束后第1年每1個月門診復(fù)查1次，第2、3年每3個月門診復(fù)查1次，第4、5年每4個月復(fù)查1 次，之后每6個月復(fù)查1次。檢查項目包括肺部和受累肢體的CT平掃。全部患者自治療療程開始隨訪至2020年3月1日，隨訪63 ～240個月，平均隨訪時間115.84個月(9.65年)。采用電話回訪形式進(jìn)行。

1.4分析指標(biāo)以患者的首診時間、性別、年齡、腫瘤初發(fā)生長部位、腫瘤Enneking分期、是否接受規(guī)范的術(shù)前及術(shù)后化療、化療并發(fā)癥、手術(shù)日期、手術(shù)方式、切除邊緣、腫瘤病理類型、腫瘤壞死率、術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移情況及發(fā)生時間、無瘤時間(月)、總存活時間(月)、生存情況、末次隨訪時間進(jìn)行資料收集和分類統(tǒng)計。根據(jù)隨訪結(jié)果分析術(shù)前Enneking分期、化療規(guī)范情況、腫瘤壞死率、手術(shù)選擇情況、復(fù)發(fā)+轉(zhuǎn)移情況等因素對患者預(yù)后的影響。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。采用χ2檢驗進(jìn)行計數(shù)數(shù)據(jù)對比分析，應(yīng)用多因素Cox回歸模型計算不同年齡、性別、化療后腫瘤壞死率、手術(shù)方式、局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與否的風(fēng)險值HR及95%可行區(qū)間。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 骨肉瘤患者的生存情況至隨訪截止，存活165例，死亡101例，總生存率為62.03%；無病存活148例，無病生存率為55.64%。其中股骨遠(yuǎn)端137例(51.50%)、脛骨近端57例(21.43%)、肱骨近端30例(11.28%)、腓骨近端14例(5.26%)、股骨近端16例(6.01%)、脛骨遠(yuǎn)端10例(3.76%)、橈骨近端1例(0.38%)、足跗骨1例(0.38%)。Enneking分期與患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。其中，IIB、III期患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率明顯高于IIA期患者(P<0.01)，見表1。

表 1 骨肉瘤患者Enneking分期與腫瘤復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移及死亡的關(guān)系[n(%)]

2.2骨肉瘤患者化療后的預(yù)后轉(zhuǎn)歸腫瘤壞死率≥90%的患者至隨訪截止，共有118例(44.36%)存活，化療后生存率為73.29%(118/161)；死亡43例，死亡時間為末次化療后8～16個月，平均時間11.1個月。而腫瘤壞死率<90%的患者有47例(17.67%)存活，化療后生存率為44.76%(47/105)；死亡58例，死亡時間為末次化療后6～10個月，平均時間8.3個月。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤壞死率≥90%患者的中位生存期明顯高于腫瘤壞死率<90 %者(42個月vs20個月，P<0.01)，見表2。另外，有11例患者的腫瘤壞死率達(dá)到100%，至隨訪截止時間全部無瘤存活，其中存活時間最長者已達(dá)術(shù)后240個月。

2.3骨肉瘤患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后的預(yù)后轉(zhuǎn)歸單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存期明顯低于未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(11個月vs38個月，P<0.01)。而發(fā)生局部復(fù)發(fā)患者的中位生存期明顯低于未發(fā)生局部復(fù)發(fā)者(26個月vs39個月，P<0.01)。多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析顯示，化療后的腫瘤壞死率≥90%及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生與否是影響總生存率的危險因素(P=0.005、0.004、0.003)，見表2?；颊咧惺自\時已有4例患者存在肺轉(zhuǎn)移(全部死亡)，至隨訪截止時間，共發(fā)生肺轉(zhuǎn)移109例，其中9例患者存活，轉(zhuǎn)移后生存率為8.26%(9/109)；發(fā)生局部復(fù)發(fā)31例，至隨訪截止時間，共有8例患者存活，復(fù)發(fā)后生存率為25.81%(8/31)。見表3。

表 2 骨肉瘤患者各影響因素與存活時間的相關(guān)性

2.4骨肉瘤患者手術(shù)后的預(yù)后轉(zhuǎn)歸至隨訪截止，227例保肢手術(shù)患者中共有141例存活，術(shù)后生存率為62.11%(141/227)，其中大段同種異體骨移植術(shù)后存活22例(8.27%)、腫瘤型假體置換術(shù)后存活115例(43.23%)、骨水泥填充曠置術(shù)后存活4例(1.50%)。死亡86例，死亡時間為保肢術(shù)后18～23個月，平均時間20.6個月。術(shù)后常見并發(fā)癥包括腫瘤復(fù)發(fā)及術(shù)后切口感染。而因術(shù)后并發(fā)癥所致的再次截肢為22例(9.73%)，其中腫瘤復(fù)發(fā)所致16例、術(shù)后切口感染所致6例。保肢患者的術(shù)后切口感染發(fā)生率明顯高于截肢患者(P=0.031)。保肢或截肢手術(shù)方式的選擇與患者的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率及死亡率無顯著相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表 3 骨肉瘤患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)方式及時間與死亡的關(guān)系

表 4 骨肉瘤患者手術(shù)方式與患者腫瘤復(fù)發(fā)、肺轉(zhuǎn)移及死亡的關(guān)系[n(%)]

3 討 論

3.1新輔助化療問題Bramer等[8]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤對化療的敏感性是影響骨肉瘤預(yù)后的獨立因素。而在國內(nèi)一項單中心10年的隨訪研究中[9]，接受規(guī)范性化療患者的5年生存率較對照組顯著性提高(57.2%vs36.3%)?？梢?，規(guī)范性化療對改善患者的預(yù)后具有重要意義[10]。本研究中，化療療效顯著的患者(腫瘤壞死率≥90%)化療后的生存率明顯高于腫瘤壞死率<90%患者的化療后生存率(73.29%vs44.76%)。另外，至隨訪截止時間，腫瘤壞死率達(dá)到100%的11例患者全部無瘤存活，其中存活時間最長者已達(dá)術(shù)后240個月。進(jìn)一步研究顯示，腫瘤壞死率≥90%患者的中位生存期明顯長于腫瘤壞死率<90%者(42個月vs20個月)。且化療后的腫瘤壞死率≥90%是影響總生存期的獨立預(yù)測因素，提示化療后的腫瘤壞死率的高低直接影響患者的生存率。

3.2保肢手術(shù)問題相較于截肢手術(shù)，保肢手術(shù)的優(yōu)勢明顯，其不僅可以保全大部分的肢體功能，提高了患者的生存質(zhì)量，避免了截肢手術(shù)造成的外觀缺陷及心理因素的負(fù)面影響[11]，同時在輔助化療的保護(hù)下甚至可以達(dá)到和截肢相同的術(shù)后生存率與復(fù)發(fā)率[12]。目前文獻(xiàn)報道的保肢率可達(dá)80%～90%以上[13]。這與我們的研究結(jié)果相符合(保肢率為85.34%)。而進(jìn)一步的研究顯示，不同的手術(shù)方式對無瘤生存期、總生存期均無顯著影響，且保肢或截肢手術(shù)方式的選擇與患者的死亡率無顯著相關(guān)性，提示截肢或保肢手術(shù)對于骨肉瘤患者預(yù)后的影響差異不大。

雖然保肢手術(shù)的優(yōu)勢突出，但其在面對因侵犯周圍重要血管、神經(jīng)而難以切除的、導(dǎo)致病理性骨折的或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤時，仍存在手術(shù)禁忌[14]。因此保肢手術(shù)并不能完全取代截肢手術(shù)。有學(xué)者對其骨肉瘤的臨床病例資料進(jìn)行了回顧性分析[15]，雖然接受保肢手術(shù)的患者5年總生存率達(dá)到61.3%，但由于腫瘤局部復(fù)發(fā)及假體感染、松動和斷裂等術(shù)后并發(fā)癥的存在，導(dǎo)致再次截肢率高達(dá)10%，且多在術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生。更有研究報道其再次截肢率達(dá)到20%，導(dǎo)致再次截肢的主要原因也主要集中在腫瘤局部復(fù)發(fā)和假體感染[16]。本研究中，保肢患者的術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于截肢患者，且共有22例保肢患者因術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致了再次截肢，提示保肢手術(shù)后帶來的并發(fā)癥問題明顯多于截肢手術(shù)，也是目前遏制其發(fā)展的和影響術(shù)者選擇的主要因素之一[17]。

3.3復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移問題雖然新輔助化療的廣泛應(yīng)用以及手術(shù)技術(shù)的提高，都能在一定程度上改善患者的無瘤生存率及總生存率，但骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，特別是肺轉(zhuǎn)移率及其致死率依然居高不下[18]。本研究患者的肺轉(zhuǎn)移總發(fā)生率為40.98%，且由于隨訪時間跨度大(平均隨訪時間9.65年)，至隨訪截止時轉(zhuǎn)移后總生存率僅為8.26%。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存期明顯縮短(11個月vs38個月)?？梢?，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者預(yù)后往往不佳。尤其是早期已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，有超過一半的患者死于轉(zhuǎn)移并發(fā)癥[19]。而本研究中首診時已有4例患者存在肺轉(zhuǎn)移，這些患者至隨訪截止時全部死亡，與文獻(xiàn)報道相符。國內(nèi)有學(xué)者的研究顯示[20]，病程中轉(zhuǎn)移率高達(dá)65.91%，發(fā)生在0～1年期間的轉(zhuǎn)移例數(shù)最多(18例)。而本研究結(jié)果也提示術(shù)后第1～2年內(nèi)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率會迎來峰值，之后呈逐年下降的趨勢。

既往的研究提示，復(fù)發(fā)合并肺轉(zhuǎn)移的患者中僅有1/10可以長期存活，提示一旦合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨肉瘤復(fù)發(fā)患者的生存期將明顯縮短[21]。本研究患者的復(fù)發(fā)率為11.65%，而復(fù)發(fā)后的生存率僅為25.81%。一旦發(fā)生局部復(fù)發(fā)，患者的中位生存期也會明顯縮短(39個月vs26個月)。且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生與否是影響總生存期的獨立預(yù)測因素。因此，相較于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，臨床上骨肉瘤的局部復(fù)發(fā)率也不可忽視[22]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示保肢手術(shù)后帶來的并發(fā)癥問題明顯多于截肢手術(shù)，但兩者對于骨肉瘤患者預(yù)后的影響差異不大?；熀蟮哪[瘤壞死率的高低直接影響患者的生存率。出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的骨肉瘤患者預(yù)后往往不佳。而術(shù)后第1～2年內(nèi)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率會迎來峰值，之后呈逐年下降的趨勢。