王 寧，杜 新，張曉瀚，朱錦燦

(1.中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518106；2.深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518035)

甲磺酸伊馬替尼作為慢性髓性白血病(CML)的一線治療藥物[1]，大大改善了CML的療效和生存。IRIS研究顯示8年預(yù)計無事件生存(EFS)率達(dá)81%，OS率達(dá)85%[2]，在CML Ⅳ研究中，10年無進(jìn)展生存(PFS)率為82%，OS率為84%[3]。但是原研伊馬替尼高昂的價格限制了其臨床應(yīng)用。國產(chǎn)伊馬替尼的批準(zhǔn)上市，為部分經(jīng)濟(jì)困難的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者提供了更多的治療選擇。國產(chǎn)與原研伊馬替尼治療初發(fā)CML-CP的療效和安全性分析也有報道，但數(shù)量不多。本研究回顧性分析評估國產(chǎn)伊馬替尼和原研藥格列衛(wèi)治療初發(fā)CML-CP患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料：收集2014年5月～2017年3月，我院和深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科確診的CML-CP患者，疾病診斷和分期符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲初發(fā)CML-CP患者，除羥基脲外未接受其他任何抗CML治療，重要臟器功能接近正常，共納入CML-CP患者66例，格列衛(wèi)組(A組)30例，國產(chǎn)伊馬替尼組(B組)36例。本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。

1.2方法：A組和B組患者伊馬替尼起始劑量均是400 mg，口服1次/d?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)時，酌情調(diào)整治療劑量。骨髓染色體檢查采用G顯帶技術(shù)，無分裂象細(xì)胞或骨髓干抽時，以熒光原位雜交(FISH)代替。BCR-ABL1(P210)融合基因轉(zhuǎn)錄本水平采用實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)(RQ-PCR)法檢測，BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平以國際標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)值(BCR-ABL1IS)表示。

1.3有效性評估及標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年NCCN臨床實(shí)踐指南所定義標(biāo)準(zhǔn)：完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR),完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR),主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)，EFS時間：從開始使用伊馬替尼治療到發(fā)生任何事件[失去完全分子學(xué)和(或)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，進(jìn)展到加速期階段，轉(zhuǎn)換為任何其他治療方式]。

1.4安全性評估：根據(jù)NCI/NIH常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版本進(jìn)行分級。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組基線連續(xù)的變量的比較，采用2個獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或者非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，二分類變量采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法，用Kaplan-Meier曲線描述EFS及PFS，并用Log-rank檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1A組與B組CML-CP患者的基線一般資料：2014年5月～2017年3月，共入選66例患者，觀察終點(diǎn)至2019年4月，A組用藥時間12～34個月，平均20個月，B組用藥時間4.5～32個月，平均18個月，兩組患者基線指標(biāo)性別、年齡、發(fā)病時Sokal評分、伊馬替尼治療前病程、發(fā)病時血常規(guī)、骨髓原始細(xì)胞比例等，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 A組與B組CML-CP患者的基線一般資料

2.2兩組療效比較

2.2.13個月時治療反應(yīng)：A組有1例未獲得CHR，該患者Sokal評分高危，B組2例未獲得CHR，Sokal評分高危1例，中危1例，兩組CHR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.668)。兩組MCyR比例分別是18例(60.0%)、20例(55.6%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.718)；CCyR比例分別是11例(36.7%)、12例(33.3%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.779)，BCR-ABL1IS≤10%比例分別是20例(66.7%)和22例(61.1%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.643)。見表2。

表2 治療3個月時兩組療效比較[例(%)]

2.2.26個月時治療反應(yīng)：A組全部(100%)獲得CHR，B組33例(97.1%)獲得CHR，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.348)。兩組CCyR比例分別是21例(70.0%)、22例(64.7%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.655)。BCR-ABL1IS≤1%比例分別是17例(56.7%)和18例(52.9%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.767)。見表3。

表3 治療6個月時兩組療效比較[例(%)]

2.2.312個月時治療反應(yīng)：A組與B組可評估病例均處于CHR。兩組CCyR比例分別是27例(90.0%)、28例(84.8%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.543)。BCR-ABL1IS≤0.1%比例分別是19例(63.3%)和20例(60.6%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.825)。見表4。

表4 治療12個月時兩組療效比較[例(%)]

2.3疾病進(jìn)展與生存：A組：治療12個月時1例患者BCR-ABL1 10.883%，轉(zhuǎn)達(dá)沙替尼140 mg/d治療6個月后達(dá)CCyR，Sokal評分高危，另1例患者BCR-ABL1 9.412%，療效欠佳，失訪，該患者Sokal評分中危。B組：有1例患者治療3個月時BCR-ABL1 21.7%，轉(zhuǎn)達(dá)希納800 mg/d治療6個月后達(dá)CCyR，該患者Sokal評分高危；另1例患者治療3個月時BCR-ABL1 33.579%，療效欠佳，停用國產(chǎn)伊馬替尼，先后予達(dá)沙替尼治療并聯(lián)合化療，無效后行異基因造血干細(xì)胞移植，存活11個月死亡，該患者Sokal評分高危；還有1例患者治療3個月時BCR-ABL1 128%，未獲得CHR，因經(jīng)濟(jì)條件限制，該患者仍口服國產(chǎn)伊馬替尼治療，該患者Sokal評分高危，多種染色體畸變，治療6個月時BCR-ABL1 124.8%，仍未獲得CHR，療效欠佳而失訪。中位追蹤隨訪12(3～48)個月，A組和B組EFS率相比，Log-rank，P=0.735(χ2值為0.114)，PFS率Log-rank，P=0.790(χ2值為0.071)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1和圖2。

圖1 兩組無事件生存率

圖2 兩組無加速急變生存率

2.4不良反應(yīng)：兩組全部患者評估了伊馬替尼治療后的不良反應(yīng)。 ①血液學(xué)不良反應(yīng)：A組與B組患者Ⅲ級WBC減少的發(fā)生率分別是6.7%(2/30)和13.9%(5/36)，P=0.346。兩組患者Ⅲ級PLT減少發(fā)生率分別是10.0%(3/30)和16.7%(6/36)，P=0.435，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。WBC和PLT計數(shù)的谷值分別為1.3(1.0～1.8)×109/L和30.5(28.5～50.0)×109/L，短暫停藥或減量后均可恢復(fù)，兩組均無Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生。②非血液學(xué)不良反應(yīng)：伊馬替尼常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)依次為水腫、惡心、骨關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、發(fā)熱、肌肉痙攣和肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級非血液學(xué)不良反應(yīng)少見，兩組患者的非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生譜和發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

TKI是CML腫瘤分子靶向治療藥物，甲磺酸伊馬替尼以其顯著的療效和良好的耐受性，成為CML一線治療首選的TKI之一[4]。 Hughes等在尼洛替尼與原研伊馬替尼的注冊性研究中發(fā)現(xiàn)，原研伊馬替尼組264例新診斷CML-CP患者，3個月時BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為67%，12個月時MMR比例為27%[5]。Kim等報道了原研伊馬替尼治療CML-CP 6個月時的分子學(xué)反應(yīng)，173例患者中，54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。IRIS研究顯示，接受格列衛(wèi)一線治療的553例CML-CP患者12個月累積MCyR、CCyR分別為85%、69%，6年累積最佳MCyR、CCyR分別為89%、83%[7]。伊馬替尼仿制品的上市為我國CML患者提供了更多的治療選擇。江倩等研究提示國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼初始治療新診斷CML-CP的早期血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)優(yōu)異，安全性良好[8]。石紅霞等比較國產(chǎn)仿制品與原研藥伊馬替尼用于初發(fā)CML-CP患者的有效性和安全性的同期隊(duì)列研究結(jié)果顯示，初發(fā)CML-CP患者服用國產(chǎn)藥與原研藥在治療18個月內(nèi)獲得的血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)率相似，中位隨訪時間1年，兩組患者12個月時EFS、PFS和OS率無明顯差異[9]。本研究顯示原研伊馬替尼和國產(chǎn)仿制藥治療初發(fā)CML-CP患者，3個月時MCyR率和BCR-ABL1IS ≤10%的患者分別為60.0% vs 55.6%、66.7% vs 61.1%，6個月時CCyR率和BCR-ABL1IS≤1%的患者比例分別為70.0% vs 64.7%、56.7% vs 52.9%，12個月時BCR-ABL1IS≤0.1%率為63.3% vs 60.6，中位追蹤隨訪12(3～48)個月，兩組患者EFS率及PFS率相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，我們的研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道基本類似。

研究證實(shí)，Sokal評分是預(yù)測CML-CP患者伊馬替尼治療預(yù)后的重要指標(biāo)，與低?；颊呦啾龋?、高危患者細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)率降低，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險增高[10]。本研究中有2例治療效果欠佳的患者，改為尼洛替尼或達(dá)沙替尼治療6個月后，都達(dá)到了CCyR；那些治療效果不佳而轉(zhuǎn)換其他治療、復(fù)雜染色體核型、發(fā)生疾病進(jìn)展者中，基本都是Sokal評分中、高?；颊?。對于這類患者，筆者建議增加伊馬替尼劑量至600～800 mg/d，或者選擇二代TKI如達(dá)沙替尼或者尼羅替尼治療，若對伊馬替尼和其他TKI都耐藥的T315I突變，則進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。同時也證實(shí)了Sokal評分在CML患者治療及預(yù)后評估中的實(shí)際意義。我國為發(fā)展中國家，大多是CML患者難以承受原研伊馬替尼高昂的費(fèi)用，本研究結(jié)果顯示，國產(chǎn)伊馬替尼治療CML的早期臨床療效和安全性良好，與原研伊馬替尼無明顯差異，國產(chǎn)伊馬替尼的批準(zhǔn)上市，為部分經(jīng)濟(jì)困難的CML-CP患者提供了更多的治療選擇。

甲磺酸伊馬替尼血液學(xué)不良反應(yīng)主要是WBC及PLT減少，原研組和國產(chǎn)伊馬替尼組患者Ⅲ級WBC減少的發(fā)生率分別是6.7%和13.9%，Ⅲ級血小板減少發(fā)生率分別是10.0%和16.7%。伊馬替尼常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)依次為水腫、惡心、骨關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、發(fā)熱、肌肉痙攣和肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級非血液學(xué)不良反應(yīng)少見。

綜上所述，本研究顯示國產(chǎn)伊馬替尼治療初發(fā)CML-CP患者有較好的療效及安全性，與原研伊馬替尼比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；國產(chǎn)伊馬替尼價格便宜，可作為原研伊馬替尼的選擇用藥。Sokal評分是預(yù)測CML-CP患者治療及預(yù)后的重要指標(biāo)，Sokal評分為中、高?；颊?，可在早期分子學(xué)失敗時策略性替換二代TKI，或選擇有一線適應(yīng)證的二代TKI作為初始治療。