徐蓓，王夢婷，靳鐳

阿司匹林作為經(jīng)典的非甾體類抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕的作用；此外，阿司匹林具有明確的抗血小板聚集作用，廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。近年來，阿司匹林的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，本文就阿司匹林在圍助孕期的應(yīng)用進行綜述。

1 阿司匹林的作用機制

阿司匹林為環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑，抑制前列腺素(prostaglandin，PGE2)的產(chǎn)生。在體內(nèi)COX有兩種同工酶即COX-1和COX-2。COX-1作為結(jié)構(gòu)酶，通過介導(dǎo)PGE2合成而發(fā)揮促血小板聚集的生理作用；而COX-2作為誘導(dǎo)酶，通過誘導(dǎo)生成炎性PGE2分子而介導(dǎo)體內(nèi)炎性反應(yīng)。血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)為COX的下游產(chǎn)物。當(dāng)機體出現(xiàn)損傷時，粘附于損傷部位的血小板釋放TXA2，而TXA2作為一種強效的血管收縮劑，可加速血小板聚集，促進血栓形成；另一方面，血管內(nèi)皮細胞可釋放前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)合成酶，而PGI2抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、膠原、花生四烯酸等誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放，在體內(nèi)TXA2及PGI2處于動態(tài)平衡。阿司匹林通過不可逆結(jié)合COX絲氨酸530位點使其永久失活，可同時抑制COX-1和COX-2兩種同工酶，阻斷TXA2的合成，從而抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集。

不同劑量的阿司匹林其作用具有組織特異性。小劑量阿司匹林(25～150 mg/d)可選擇性作用于成熟的血小板，充分抑制血小板COX活性，40 mg/d阿司匹林即可抑制大約80% TXA2的合成；而大劑量阿司匹林(>300 mg/d)對血小板以外組織的抑制作用增強，當(dāng)劑量達到324 mg/d可抑制血管內(nèi)皮PGI2的分泌，促進血栓形成。臨床上應(yīng)用的低劑量阿司匹林(50～150 mg/d)能有效抑制TXA2的合成而不影響血管壁PGI2的分泌，使TXA2/PGI2的平衡趨向于PGI2占優(yōu)勢，從而抑制血小板聚集，發(fā)揮預(yù)防血栓形成的作用。

2 阿司匹林在體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用價值

2.1 阿司匹林對卵巢反應(yīng)性的影響

鑒于阿司匹林可通過抑制TXA2減少血小板聚集，理論上可能對卵巢的血供有一定的改善作用。一項RCT研究探索了低劑量阿司匹林治療對體外受精(in vitro fertilization，IVF)婦女卵巢反應(yīng)性、子宮及卵巢血流速度的可能影響，該研究從上一周期的黃體期開始每日給予100 mg阿司匹林或者安慰劑，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療組其卵泡數(shù)、子宮及卵巢搏動指數(shù)顯著增加[1]，但也有相反的研究結(jié)果報道[2-4]。卵巢低反應(yīng)人群是促排的棘手人群，改善卵巢血供可能有利于增加卵巢對促性腺激素(gonadotropin，Gn)的反應(yīng)性，但多項臨床研究并未發(fā)現(xiàn)阿司匹林在卵巢低反應(yīng)人群應(yīng)用的明顯益處[5]。最近一項回顧性隊列研究比較了服用低劑量阿司匹林和安慰劑對不明原因不孕婦女IVF周期卵巢反應(yīng)性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林組獲卵率、MII率、受精率和優(yōu)胚率低于安慰劑組[6]。

2.2 阿司匹林對子宮內(nèi)膜的影響

阿司匹林可抑制TXA2，使TXA2/PGI2的平衡趨向于PGI2占優(yōu)勢。而PGI2可通過調(diào)節(jié)松弛子宮內(nèi)膜血管平滑肌來擴張內(nèi)膜血管，從某種程度上可能有利于改善子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)。但也有研究認為COX-2催化合成的PGE2參與植入窗期子宮內(nèi)膜的調(diào)控，同時COX-2還參與調(diào)節(jié)胚胎植入過程的血管活性因子的表達，而阿司匹林抑制COX-2的合成，可能會對胚胎植入不利。

一項前瞻性RCT探索阿司匹林在行宮內(nèi)人工授精(intra-uterine insemination，IUI)的薄型內(nèi)膜(≤8 mm)患者中的應(yīng)用價值，觀察組于月經(jīng)第1～20天連續(xù)使用阿司匹林75 mg/d；對照組給予安慰劑，分別于排卵前1 d和排卵后10 d檢測兩組子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度及妊娠率，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組子宮內(nèi)膜三線征率高于對照組(46.5% vs 26.2%)，且增加臨床妊娠率(18.4% vs 9.0%)[7]。動物研究發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林處理的雌鼠子宮內(nèi)膜在種植窗期的白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)和整合素β3的表達顯著增加[8]。最新的一項RCT評估了阿司匹林在體外受精凍融周期移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)的應(yīng)用價值，發(fā)現(xiàn)阿司匹林(80 mg/d)治療組子宮內(nèi)膜厚度顯著低于未治療組[(8.64±1.60)mm vs(9.29±1.70)mm，P=0.028]，兩組臨床妊娠率及流產(chǎn)率相似[9]。

2.3 阿司匹林對體外受精妊娠結(jié)局的影響

阿司匹林是否能改善IVF妊娠結(jié)局備受爭議，有研究報道小劑量阿司匹林可以增加臨床妊娠率及活產(chǎn)率，但是一些研究持反對意見，認為阿司匹林不能改善妊娠結(jié)局，反而可能增加采卵術(shù)中出血和流產(chǎn)的風(fēng)險。此外，關(guān)于阿司匹林治療的起始時間和持續(xù)時間也無定論。最新的一項納入13個RCTs的薈萃分析結(jié)果評估了小劑量阿司匹林在IVF中的應(yīng)用價值，大部分研究阿司匹林在降調(diào)周期開始同步使用，但是持續(xù)時間各異，阿司匹林使用劑量為80或100 mg/d；該Meta分析的結(jié)論是阿司匹林并不能改善臨床妊娠率和活產(chǎn)率，多胎妊娠、流產(chǎn)、異位妊娠以及陰道流血的發(fā)生率與對照組相比也無明顯差異[10]。根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHRE)在體外受精(IVF/ICSI)卵巢刺激方案的最新指南，不推薦阿司匹林應(yīng)用于IVF前預(yù)處理或促排過程(包括卵巢反應(yīng)不良患者)[11]。

3 阿司匹林在預(yù)防卵巢過度刺激綜合征中的應(yīng)用價值

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是輔助生殖技術(shù)中最常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機理與VEGF的釋放和血小板激活，導(dǎo)致組胺、五羥色胺等產(chǎn)生增加從而誘導(dǎo)血管通透性增加相關(guān)，而阿司匹林可發(fā)揮阻斷血小板激活的作用，理論上可能對預(yù)防OHSS有效。

在一項納入了31個RCTs的Meta分析中評估了11種預(yù)防OHSS的藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5種藥物在降低OHSS發(fā)生率方面優(yōu)于安慰劑，其中阿司匹林可顯著降低OHSS發(fā)生率[相對風(fēng)險(RR)0.07，95%CI0.01-0.30，P<0.05][12]。在2016年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)發(fā)布的中重度OHSS防治指南中指出阿司匹林可有效預(yù)防OHSS(B級證據(jù))[13]。但2017年Cochrane循證數(shù)據(jù)庫Meta分析認為目前無充分的證據(jù)證明阿司匹林干預(yù)對OHSS有效[14]。最新的一項RCT對232例多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者給予雙盲安慰劑對照研究，治療組從上一周期的第21天開始給予阿司匹林(100 mg/d)直到hCG扳機日，治療組中重度OHSS發(fā)生率為34.9%，安慰劑組為30.5%(P=0.494)，但治療組的受精率(71.8% vs 65.1%，P≤0.001)和低質(zhì)量胚胎的平均數(shù)量[(3.28±3.53) vs (1.46±1.42)，P=0.014]高于對照組[15]。

4 阿司匹林在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用價值

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失，發(fā)生率約5%左右，如連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險與3次者相近，也應(yīng)予以重視并評估。RSA病因包括母體和胚胎染色體異常、內(nèi)分泌因素、解剖因素、自身免疫疾病[如抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)]、血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)等，而APS、PTS導(dǎo)致RSA的證據(jù)等級為I級,其引起不良妊娠結(jié)局的明確機制是母-胎界面的血栓形成，因此抗凝治療公認為是首選的治療方法。ESHRE復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南[16]推薦對于典型APS及其導(dǎo)致的獲得性PTS患者，如存在3次及以上的妊娠丟失或≥1次發(fā)生10周以上無法解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎，推薦使用低劑量阿司匹林(75～100 mg/d)，于孕前開始給藥，確定妊娠后給予預(yù)防劑量的低分子肝素，并持續(xù)整個孕期?！暗头肿痈嗡刂委熥匀涣鳟a(chǎn)中國專家共識”[17]推薦對于單純抗磷脂抗體(APL)陽性而非典型APS患者，既往無自然流產(chǎn)史或僅有1次<孕10周的自然流產(chǎn)者，可單獨給予小劑量阿司匹林50～75 mg/d治療；對于合并典型APS的RSA或既往有≥孕10周自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)等胎盤功能不全病史者，應(yīng)聯(lián)合使用小劑量阿司匹林和低分子肝素，受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后給藥并持續(xù)至分娩前24～48 h停藥，分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至少至產(chǎn)后2周。

鑒于反復(fù)生化妊娠和RSA患者在病因?qū)W方面有高度的相似性，中國防治自然流產(chǎn)專家共識[18]建議對于反復(fù)生化妊娠的患者可按照RSA的診治規(guī)范進行管理，先進行嚴格的病因篩查，根據(jù)病因決定是否進行抗凝治療。而對于經(jīng)過醫(yī)學(xué)檢測仍原因不明的反復(fù)自然流產(chǎn)、反復(fù)生化妊娠患者，目前尚無足夠的臨床研究證據(jù)證明阿司匹林或肝素能增加改善活產(chǎn)率，ESHRE復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南及中國專家共識均不建議預(yù)防性使用抗凝藥物。

5 阿司匹林的不良反應(yīng)與安全性

阿司匹林不良反應(yīng)包括各種出血并發(fā)癥、胃腸道潰瘍、肝腎功能障礙、皮疹及過敏反應(yīng)等，其中最常見的不良反應(yīng)就是出血。由于阿司匹林對血小板COX的抑制作用在低劑量即可達到飽和，增加阿司匹林用量及持續(xù)時間不會增加其抗栓效應(yīng)，但可能增加各種類型出血的發(fā)生概率，在阿司匹林治療過程中需注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。

小劑量阿司匹林屬于美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)妊娠期用藥的C類藥，但長期大劑量服用時有證據(jù)支持對胎兒不利，成為D類藥。最近一項RCT研究評估了孕前服用低劑量阿司匹林對母胎的安全性，將1 228例曾有1～2次妊娠丟失史的患者隨機分為低劑量阿司匹林(81 mg/d)和安慰劑組，對受試者進行長達6個月經(jīng)周期的隨訪，如果懷孕則隨訪到分娩后，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組最常見的不良反應(yīng)是嘔吐(22% vs 17%，P=0.02)和陰道出血(49% vs 46%，P=0.28)；服用阿司匹林與對照組相比，早產(chǎn)、絨毛膜下出血、鼻出血、嘔吐、腎結(jié)石、胎盤早剝和產(chǎn)后出血的發(fā)生率無明顯差異，且胎兒和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率兩組無明顯差異[19]。

最近有研究探索了阿司匹林對女性生殖健康的影響，該研究對915例月經(jīng)規(guī)律的未孕婦女給予81 mg/d阿司匹林或安慰劑治療至少一個月經(jīng)周期，發(fā)現(xiàn)兩組在經(jīng)期、卵泡期或黃體期長度以及激素水平?jīng)]有顯著差異，認為給予低劑量阿司匹林不影響月經(jīng)周期[20]。

6 結(jié)語

鑒于阿司匹林可減少血小板聚集，發(fā)揮抗凝、預(yù)防血栓形成的作用，理論上可能對卵巢、子宮內(nèi)膜及母胎循環(huán)的血供有一定的改善作用，因此近年來阿司匹林在圍助孕期的應(yīng)用越來越廣泛，但阿司匹林是否能改善卵巢反應(yīng)性、子宮內(nèi)膜容受性及IVF妊娠率、是否能有效預(yù)防OHSS尚存爭議，有待高質(zhì)量的證據(jù)支持，最新的ESHRE指南不推薦阿司匹林應(yīng)用于IVF前預(yù)處理或促排過程。對于RSA患者，阿司匹林的應(yīng)用指征為特定病因(如APS)所致的RSA。對于原因不明的反復(fù)自然流產(chǎn)、反復(fù)生化妊娠或反復(fù)著床失敗患者，并沒有明確證據(jù)支持阿司匹林能改善妊娠結(jié)局，多個專家共識及指南均不建議預(yù)防性使用阿司匹林等抗凝藥物。