環(huán)璐瑤，馮定慶，凌 斌

（1.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

不孕癥是指具有正常性生活且未采取避孕措施2年以上未受孕或未能生育者［1］，而其中以輸卵管阻塞最為多見，其發(fā)病率約占女性不孕癥的30%～50%［2］。目前公認的最有效治療方法當屬宮腹腔聯(lián)合手術(shù)介入治療，其術(shù)后再通率約為90%，但術(shù)后再閉塞率卻高達20%～50%［3］。有Meta分析顯示［4］，輸卵管近端阻塞的婦女經(jīng)輸卵管插管術(shù)后臨床妊娠率為27%，活產(chǎn)率為22%，臨床妊娠率不高的原因可能與術(shù)后再粘連有關(guān)。因此，如何降低術(shù)后再粘連率、提高宮內(nèi)妊娠率，是婦產(chǎn)科醫(yī)師較為關(guān)注的問題。

1 術(shù)后再粘連的發(fā)生機制

術(shù)后再粘連發(fā)生機制目前并未完全明確，其可能是：（1）感染因素：輸卵管阻塞性不孕癥中有67.02 %由非特異性輸卵管炎引起［5-7］，管腔內(nèi)支原體、衣原體等病原微生物的長期寄生，會刺激輸卵管黏膜上皮內(nèi)炎性物質(zhì)的滲出，從而引發(fā)粘連；（2）機械損傷：腹腔鏡輸卵管手術(shù)操作過程中，電刀的使用以及機械分離操作不可避免會造成輸卵管漿膜及內(nèi)膜的二次損傷，新的創(chuàng)面出現(xiàn)炎性滲出，而在創(chuàng)面愈合過程中粘連是必然發(fā)生的病理現(xiàn)象［8］。總的來說，輸卵管的粘連逃不開“炎癥的產(chǎn)生”這一過程，故目前臨床主要的防粘連研究也著眼于此，現(xiàn)對輸卵管再通術(shù)后防粘連藥物治療的進展綜述如下。

2 治療藥物的種類

2.1 抗菌藥物

2.1.1 慶大霉素 慶大霉素屬于氨基糖苷類抗生素，對細菌及支原體感染較為敏感，其作用靶點是細菌的核糖體，能將細菌的細胞膜破壞并影響其蛋白質(zhì)的合成［9］。但目前發(fā)現(xiàn)多數(shù)細菌以及真菌對本品出現(xiàn)耐藥，并且不同患者輸卵管內(nèi)微生物成分不同，慶大霉素并不能完全覆蓋病菌，所以在治療輸卵管炎方面，其效果不佳。

2.1.2 臭氧（O3）O3是氧的一種同素異形體，臨床的醫(yī)用O3具有良好的殺菌作用。其可能機制如下：（1）O3溶于水后可直接與微生物菌體進行反應(yīng)，其分解生成的羥基自由基氧化后能破壞細菌的細胞器，從而抑制其生長甚至將其溶解最終變性死亡［10］，所以O(shè)3具有高效、廣譜、快速滅菌作用；（2）O3作為強氧化劑，其氧化能力能夠抑制前列腺素的合成，從而抑制下游通路中炎癥因子的釋放，并通過誘導抗氧化酶的過度表達來改善局部循環(huán)，進一步促進炎癥的消退［8］。不少臨床研究表明［8，11-13］，醫(yī)用O3在輸卵管術(shù)后應(yīng)用可降低其再粘連率，有效提高妊娠率。但對其安全治療濃度的把控是使用該藥物的重要前提。目前國外對于O3濃度的研究較少，國內(nèi)有相關(guān)動物及臨床研究表明，輸卵管內(nèi)注射O3的治療量宜首選中等濃度（30～50μg/mL），安全濃度不宜超過50μg/mL［14，15］。

由此可見，臭氧的介入對于防粘連有一定的效果，具有無耐藥性、成本低及無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點，但其安全用量目前尚未統(tǒng)一，依舊缺乏大量研究證明其有效且安全的用藥濃度，目前對于臭氧濃度的選擇是一大難點，故臨床上并未廣泛運用。

2.2 激素類

地塞米松是人工合成的糖皮質(zhì)激素［16］，在輸卵管防粘連中應(yīng)用主要是發(fā)揮其抗炎作用。因輸卵管阻塞以非特異性輸卵管炎表現(xiàn)為主，它的介入可以有效阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)生。其作用機制主要是在減少炎癥細胞聚集的同時抑制其發(fā)揮吞噬作用，從而抑制炎癥因子的釋放［17］；在炎癥后期則能抑制毛細血管及纖維母細胞的增生，進而肉芽組織不易生成，即有效抑制了局部粘連及瘢痕的形成［17］。有研究表明［18］，輸卵管再通術(shù)后聯(lián)用地塞米松可提高患者的術(shù)后自然妊娠率，其與無地塞米松組的通暢率分別為81.0 %、61.4 %（P＜0.05 ）。但臨床上輸卵管術(shù)后很少單獨使用地塞米松防粘連，常與慶大霉素及α-糜蛋白酶聯(lián)用［19］。

2.3 生物制劑

2.3.1 α-糜蛋白酶 α-糜蛋白酶作為胰腺分泌的蛋白水解酶，在體內(nèi)可以有效分解變性蛋白質(zhì)［20］，并且與抗生素聯(lián)用能促進后者向病灶滲透，極大發(fā)揮抗生素的作用效能。在輸卵管粘連治療中常與慶大霉素及地塞米松聯(lián)合運用［19］，一則可以發(fā)揮其清除壞死物質(zhì)的作用，以免引起更嚴重的炎癥反應(yīng)；二則可以協(xié)同促進慶大霉素的吸收。

2.3.2 幾丁糖（chitosan） 幾丁糖是一種人工合成的聚氨基葡萄糖，具有無毒、無抗原性及良好的組織相容性等優(yōu)點，在術(shù)后防粘連中應(yīng)用較廣［21］，目前還未發(fā)現(xiàn)因用藥引起的不適或過敏反應(yīng)。其作用機制：（1）選擇性促進上皮細胞、內(nèi)皮細胞生長的同時抑制成纖維細胞生長，能促進組織生理性修復(fù)并抑制疤痕形成，減少組織粘連［22］；（2）局部止血及抑制血纖維蛋白束形成，從而減少因血腫機化而造成的組織粘連［22］；（3）潤滑作用：可以在創(chuàng)面與正常組織間形成一層生物屏障，從而減少炎性反應(yīng)的發(fā)生［23］。并且?guī)锥√强稍隗w內(nèi)停留3周，能對病灶產(chǎn)生持續(xù)的治療作用。大量動物及臨床研究均表明［24，25］，幾丁糖在改善卵巢和輸卵管的功能的同時能有效預(yù)防術(shù)后粘連，再閉塞率明顯下降，妊娠率得以提高。目前臨床常用的以幾丁糖為基礎(chǔ)的防粘連產(chǎn)品：醫(yī)用幾丁糖凝膠（幾丁糖+生理平衡液）、百菲米（醫(yī)用防粘連改性殼聚糖膜）、防粘連沖洗液（羥甲基殼聚糖+生理平衡鹽）等都對術(shù)后防粘連有一定療效［26，27］。

2.3.3 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）HA是一種葡聚糖醛酸，主要存在于動物細胞外基質(zhì)［28］，其作用機制：（1）在創(chuàng)面形成無序高分子纖維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，將其及正常組織隔絕開［29，30］；（2）抑制成纖維細胞增生，減少永久性粘連骨架的形成，阻止纖維蛋白在組 織 表 面 的 沉 積［30，31］；（3）刺 激 漿 膜 修 復(fù) 及 血 管 再生，加速傷口的恢復(fù)［31］；（4）抑制炎性細胞的聚集與釋放［32］。在防粘連過程中，HA還能促進管腔內(nèi)的纖毛運動，改善輸卵管功能，促進受孕［31］。并且因其在體內(nèi)可降解成水和二氧化碳［33］，不易形成包裹，所以臨床醫(yī)師較為青睞。婦產(chǎn)科相關(guān)臨床研究表明［34，35］，HA應(yīng)用于輸卵管再通術(shù)后不僅可以降低再粘連率，還可提高臨床妊娠率。另外，將其應(yīng)用于宮腔粘連中亦可提高其臨床妊娠率。但HA也存在不足，在體內(nèi)作用時間短且作用的發(fā)揮有一定時限，有文獻表明［36］，其作用的有效期可能只存在于腹膜損傷后的5～7d。對于輸卵管炎長期患者而言，一周左右的治療時間可能不足以清除病灶，所以有研究提出［37］，術(shù)后1個月左右最好進行第二次HA注入，其受孕率較單次治療明顯提高。

2.3.4 其他 除幾丁糖及HA外，也有部分文獻報道其他防粘連生物制劑如聚乳酸凝膠［38］及低分子右旋糖酐［39］的應(yīng)用。聚乳酸凝膠的特點為遇到組織液后，其物理性質(zhì)迅速發(fā)生改變，由液態(tài)最終轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，覆蓋于創(chuàng)面形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，同時在體內(nèi)易于降解［38］，該作用機制與HA相似，但由于缺少大量實驗及臨床數(shù)據(jù)，在輸卵管中的有效性及安全性暫不明確。低分子右旋糖酐則是通過降低血液黏滯性達到防粘連的目的，但其容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)［39］，且具有明確禁忌癥，比如血小板減少癥等血液性疾病，其危險性較高，故在臨床并不作為首選。

由此可見，雖然目前針對外科術(shù)后的防粘連生物制劑大量問世，但在輸卵管再通術(shù)后的應(yīng)用卻不多，目前主要以幾丁糖及HA兩大類為主，雖然兩者都能有效抑制粘連的產(chǎn)生，卻都無法達到消除粘連的目的，并且無法恢復(fù)已損傷纖毛的功能。其中，HA的療效相對較弱，作用時間短，可能需要多次給藥，又涉及到多次手術(shù)造成更嚴重的術(shù)后粘連，所以目前在輸卵管再通術(shù)后防粘連藥物的運用，幾丁糖及其衍生物的優(yōu)勢較為明顯。

2.4 中成藥物

目前報道中常用于輸卵管再通術(shù)后防粘連的中藥主要是丹參，其制劑丹參注射液被證明對于術(shù)后妊娠率的提高有促進作用［40］。丹參注射液作為中草藥的制劑，是一種腎上腺素能α受體激動劑［41］，通過促進血液循環(huán)減少血瘀、減輕疼痛，并且能促進輸卵管上皮和纖毛的恢復(fù)。目前認為可能的機制是：（1）抗炎作用：丹參的有效成分主要是丹參酮Ⅰ（TanⅠ）及隱丹參酮（CST），TanⅠ及CST的抗炎機制可能與其抑制TLR信號通路和調(diào)節(jié)一氧化氮合成酶（iNOS）合成有關(guān)［42］；（2）增加血流以改善缺血缺氧，抑制活性氧自由基對輸卵管上皮細胞的 過 度 損 傷［41］；（3）降 低smad3及mRNA的 異 常 表達，從而改善組織粘連及纖維化［43］；（4）抑制金黃色葡萄球菌等細菌的生長［23］。根據(jù)目前對丹參的藥理研究可以發(fā)現(xiàn)，其不失為一種理想的防粘連藥物，雖然暫未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，但其是否安全依然是研究需關(guān)注的重點，中藥成分直接注入人體是否會引起過敏反應(yīng)等都是亟待解決的問題；二則中藥成分的完全發(fā)揮需要一定時間，其作為水溶液制劑在管腔停留的時間是否將其療效發(fā)揮完全也不得而知。所以目前并未大規(guī)模使用，術(shù)后防粘連中對于中藥的運用可能是未來的研究方向。

以上為目前臨床較為常見的輸卵管術(shù)后防粘連藥物的應(yīng)用，各有優(yōu)劣，臨床上應(yīng)用最多的幾丁糖和HA，也不能完全消除粘連，在新的防粘連藥物問世之前，也有不少學者試圖通過對現(xiàn)有藥物的聯(lián)合進一步提高治愈率，以下是常見的一些聯(lián)合：

3 聯(lián)合治療

3.1 松解液

松解液是由慶大霉素8萬U+地塞米松10 mg+α-糜蛋白酶5g組成的合劑［19］，于輸卵管再通術(shù)后常規(guī)使用，在此松解液中，慶大霉素主要發(fā)揮抗菌作用，地塞米松發(fā)揮抗炎作用，α-糜蛋白酶的介入則是在加速抑制炎癥反應(yīng)的同時協(xié)同促進慶大霉素的吸收。松解液在臨床應(yīng)用已有一段時間，但其療效欠佳，再粘連率并未得到很好的改善。其原因可能為：（1）水溶性制劑的狀態(tài)在輸卵管中停留時間不長，以至于作用時間過短；（2）松解液中慶大霉素的使用并不能完全覆蓋所有病原體，在不清楚病原體種類的情況下，不能有效使用敏感抗生素，意義不大。隨著防粘連藥物的不斷發(fā)展，該方法已逐漸被臨床淘汰。

3.2 碘化油聯(lián)合HA

碘化油是一種有機碘化合物，粘稠度較高，基于其流動性小這一特點與HA聯(lián)用，能協(xié)助后者延長停留于病灶的時間，充分發(fā)揮HA抑制纖維蛋白沉積及抑制纖維細胞運動活性的能力，彌補了單用HA作用時間短的缺點。有研究表明［33］，雖然兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用，臨床妊娠率也明顯提高，但該方法的弊端也尤為顯著：首先，將碘油加壓注射時可能容易進入子宮周圍的血管，而引發(fā)肺栓塞等嚴重并發(fā)癥［33］；其次，因碘化油粘滯性強，分解吸收時間則就隨之延長，其停留的部位可能會形成新的粘連［33］；最后，碘化油較其他藥物而言，更容易出現(xiàn)嚴重過敏癥狀。所以此種聯(lián)合方法雖能將妊娠率提高，但還需評估遠期安全問題，目前不能作為防粘連的首選。

3.3 幾丁糖聯(lián)合丹參注射液

幾丁糖及丹參注射液的單獨應(yīng)用皆已被證明對 防 粘 連 及 提 高 妊 娠 有 效 率［24，25，40］，將 兩 者 聯(lián) 合 應(yīng)用是為了降低單藥治療的劣勢并進一步提高其療效，由于幾丁糖可在病灶持續(xù)停留3周以上，且營養(yǎng)物質(zhì)容易通過，兩藥聯(lián)合，幾丁糖產(chǎn)生的復(fù)雜空間結(jié)構(gòu)在作為丹參有效成分載體的同時能保證其在病灶部位緩慢釋放［44］，即在保證停留時長的基礎(chǔ)上同時發(fā)揮兩者的作用。黃晨等［23，44，45］發(fā)現(xiàn)幾丁糖與丹參聯(lián)用較單一用藥療效更好，且在使用過程中及術(shù)后患者出現(xiàn)并發(fā)癥少，該團隊還證明了兩者聯(lián)合的最適宜濃度（幾丁糖2mL+丹參注射液10mL）。幾丁糖及丹參注射液的聯(lián)合在介入再通術(shù)中應(yīng)用有其獨特的優(yōu)勢，但是兩種藥物的聯(lián)合是否會出現(xiàn)其他拮抗作用或產(chǎn)生化學反應(yīng)都未可知，需證明其對人體無害，或許能成為再通術(shù)后防粘連的首選方法。

4 結(jié)語

輸卵管阻塞性不孕再通術(shù)后再粘連率居高不下，嚴重影響不孕癥婦女后期的妊娠率及生活質(zhì)量，所以合適有效的防粘連治療是必要的。目前國內(nèi)外對于防粘連的研究逐漸重視，除防粘連藥物，陸續(xù)有防粘連膜等生物材料應(yīng)用于臨床，雖然皆能起到一定緩解效果，但每一種治療方法都存在不足，所以對于防粘連治療方法的研究依然是輸卵管再通術(shù)的一個難題。

綜上所述，目前常用的防粘連藥物治療中幾丁糖及其衍生物或許最可取，可以根據(jù)患者的情況選取合適的術(shù)后防粘連措施；將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用比如幾丁糖聯(lián)合丹參注射液的治療方法可取，但需要更多研究證明其安全性，在新的防粘連措施未問世之前，或許聯(lián)合治療是一個可行的方案。