孫靜 謝慶芝

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，山東 256600

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是世界上感染率最高的細(xì)菌之一［1］，其定植在胃黏膜，是引起急慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等多種胃腸道疾病的重要因素［2］。1982 年，Robin Warren（羅賓·沃倫）和Barry Marshall（巴里·馬歇爾）對100 例自愿接受胃鏡檢查的患者進(jìn)行研究，在他們的胃竇黏膜組織中發(fā)現(xiàn)了與彎曲桿菌屬有親緣關(guān)系的細(xì)菌——H.pylori。他們認(rèn)為H.pylori 可能是導(dǎo)致活動性慢性胃炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍等疾病的重要原因［3］。1994 年，H.pylori 被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌物［4］。H.pylori 常于兒童時期感染，少數(shù)在早期即引起癥狀，多數(shù)潛伏至青少年或成年后致病，若不積極根除治療，可終身感染［5］。本文對兒童流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及根除治療等方面的差異做一綜述，旨在更好地認(rèn)識兒童H.pylori 感染，為H.pylori感染的治療提供思路。

1 兒童H.pylori感染的流行病學(xué)

最新的研究數(shù)據(jù)表明，在世界范圍內(nèi)H.pylori平均感染率為44.3%，其中發(fā)達(dá)國家（34.7%）顯著低于發(fā)展中國家為（50.8%）；成人感染率為48.6%，兒童為32.6%，成人與兒童間存在顯著差異［6］。近年來許多研究表明，H.pylori 的流行率在全球范圍內(nèi)都在下降，尤其是發(fā)達(dá)國家和兒童。但是目前的研究還不夠充分，未充分考慮地區(qū)及種族的影響。

1.1 國外 2017 年，冰島的一項研究以隨機(jī)選擇的205 名健康兒童（7～9 歲）和青少年（16～18 歲）為研究對象，檢測冰凍血清標(biāo)本的感染狀況，結(jié)果顯示兒童的H.pylori 感染率為3.4%（7/205），明顯低于平均水平，父母均出生于低患病率國家的兒童，患病率僅為2.6%，而父母至少一人出生于高患病率國家的兒童，患病率為17.0%［7］。冰島20～50 歲成人的血清陽性率為30～40%［8］。來自日本胃癌高發(fā)地區(qū)的一項研究發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)選擇的1 765 名13～15 歲學(xué)生中，感染H.pylori 者有85 名，僅占4.8%。結(jié)果顯示，即使在胃癌高發(fā)地區(qū)兒童H.pylori的感染率也在下降。

1.2 國內(nèi) 杭州的一項研究表明中國也有類似的趨勢，自2013 年4 月至2016 年6 月，對中國某城市大于18 歲接受健康體檢的成人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)H.pylori 總感染率為31.9%。與前期研究相比較發(fā)現(xiàn)，感染率明顯下降，與西方國家的報道保持一致［9］。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究則表明，H.pylori 血清陽性率逐年下降，且隨年齡增長而升高，3～6 歲組、7～11 歲組和12～17 歲組陽性率分別為14.8%、20.2%、25.8%［10］。

2 兒童H.pylori感染的臨床表現(xiàn)

2.1 胃腸道內(nèi)表現(xiàn) 在最近的ESPGHAN（歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會）和NASPGHAN（北美兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學(xué)會）關(guān)于兒童H.pylori聯(lián)合指南中，建議對H.pylori 的臨床調(diào)查，目的應(yīng)不局限于是否存在H.pylori 的感染，而旨在確定胃腸道癥狀的根本原因［11］。H.pylori 感染一般發(fā)生于兒童時期，雖然兒童感染通常沒有癥狀，但也可以引起疾病，它與胃十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、胃萎縮、腸化生、胃腺癌等疾病的發(fā)生密切相關(guān)［3，11］。

2.2 胃腸道外表現(xiàn) 自從認(rèn)識到H.pylori 可以定植于胃黏膜起，大量文獻(xiàn)證明H.pylori 感染可引起多種胃外表現(xiàn)，涉及多種學(xué)科領(lǐng)域，如：心內(nèi)科、皮膚科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、血液科、口腔科、眼科、耳鼻喉科等，涵蓋了H.pylori感染和疾病發(fā)展之間的一系列明確證據(jù)［12］。

2.2.1 H.pylori 感染與嗜酸性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE） EOE 被定義為免疫和抗原驅(qū)動的臨床病理綜合征，以食管功能障礙的癥狀和嗜酸性粒細(xì)胞為主的食管黏膜炎癥為主要特點。其存在食管功能障礙癥狀且組織學(xué)鏡檢高倍視野下嗜酸性粒細(xì)胞≥15個，排除其他存在嗜酸性粒細(xì)胞的疾病（如克羅恩病、胃反流性食管病等），可診斷為EOE［13-14］。EOE 最初被認(rèn)為是一種兒童疾病，直到2008 年美國的一項研究證實EOE 大多數(shù)發(fā)生于30～40 歲成年人［15］。EOE 的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有研究表明H.pylori 對EOE 存在保護(hù)作用［16］［17］。在對西弗吉尼亞州的一群兒童展開的研究中發(fā)現(xiàn)了H.pylori 和EOE 之間的反向關(guān)聯(lián)，證實了H.pylori對兒童EOE的保護(hù)作用［16］。一項年齡和性別匹配的前瞻性研究表明H.pylori 感染在成人EOE 的發(fā)展中具有潛在保護(hù)作用［18］。

2.2.2 H.pylori 感染與蕁麻疹 H.pylori 已被認(rèn)為是胃腸道疾病以外的多種疾病的病原體，近年來針對兒童慢性蕁麻疹與H.pylori感染的研究越來越多，有些研究表明慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制與H.pylori 感染存在一定的聯(lián)系［19］。最近的一項系統(tǒng)評價顯示，兒童與成人之間，慢性蕁麻疹的根本病因似乎沒有什么區(qū)別，只是頻率的差異［20］。而坦桑尼亞的一項研究表明，慢性蕁麻疹多發(fā)生在成人群體中，這一發(fā)現(xiàn)與Muhemmed 等的研究結(jié)果一致。銅綠假單胞菌與H.pylori 菌感染密切相關(guān)，H.pylori 陽性患者患慢性蕁麻疹的概率是H.pylori 陰性者的6 倍［19］。慢性蕁麻疹的發(fā)生與高頻次、長時間暴露于變應(yīng)原或引起免疫反應(yīng)的病原體有關(guān)［21］。

2.2.3 H.pylori 感染與糖尿病 目前為止，大量研究探討了H.pylori與糖尿病的關(guān)系，但研究結(jié)果卻相互矛盾。伊朗的一項研究表明，患1 型糖尿病的兒童，特別是病程較長者有較大風(fēng)險感染H.pylori，與年齡及有無胃腸道癥狀無關(guān)。這種情況的出現(xiàn)可能與胃活動能力下降及血糖控制欠佳相關(guān)。1 型糖尿病兒童，特別是糖尿病病程較長的兒童，有感染H.pylori 的風(fēng)險。因此，對H.pylori 感染進(jìn)行篩查有助于患者的隨訪［22］。而2020 年Esmaeili Dooki MR 等［23］對就診于Babol 一家兒科醫(yī)院的5～15 歲兒童進(jìn)行了研究，結(jié)果表明H.pylori 感染與糖尿病無明顯相關(guān)性，且有無H.pylori 感染的1 型糖尿病患者的血糖控制狀況無明顯差異。近年來關(guān)于H.pylori與糖尿病關(guān)系的研究層出不窮，部分研究表明H.pylori 感染會增加兒童患糖尿病的風(fēng)險［24-27］，還有一部分研究表明H.pylori 感染既不是引起1 型糖尿病的原因，也不會對糖尿病的血糖控制產(chǎn)生影響［28-30］。

3 兒童H.pylori感染的根除治療

2015 年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》指出H.pylori胃炎是一種感染性疾病，也是一種傳染?。籋.pylori 胃炎是部分消化不良的原因，H.pylori 相關(guān)消化不良是一種器質(zhì)性疾??；H.pylori 感染應(yīng)當(dāng)根除，根除H.pylori 可作為胃癌的一級預(yù)防措施［31-32］。2016 年《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》是針對成人根除治療H.pylori的共識［33-34］。2017年《幽門螺桿菌感染的管理——馬斯特里赫特IV 佛羅倫薩共識報告》是最具影響的國際共識，內(nèi)容涉及H.pylori 感染適應(yīng)證、診斷及治療等方面，并強(qiáng)調(diào)預(yù)防是重點，尤其是胃癌的預(yù)防［35］。

H.pylori 感染的診斷、根除治療的適應(yīng)證、何時根除及如何根除，是臨床診斷及H.pylori胃炎的重要理論依據(jù)?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識》在借鑒學(xué)習(xí)國際共識的基礎(chǔ)上針對中國國情，總結(jié)出了適用于我國的共識。共識指出：⑴無論有無臨床癥狀和并發(fā)癥，H.pylori 胃炎都是感染性疾?。虎艸.pylori 胃炎可引起消化不良，在作出可靠的消化不良的診斷前必須先排除H.pylori 感染；⑶H.pylori胃炎伴消化不良優(yōu)選根除；⑷H.pylori 感染是消化性潰瘍的主要原因，無論潰瘍是否具有活動性或伴有并發(fā)癥，均應(yīng)檢測并根除H.pylori；⑸有證據(jù)顯示H.pylori 感染與不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、維生素B12 缺乏癥等疾病相關(guān)；在這些疾病中，應(yīng)檢測和根除H.pylori；⑹根除H.pylori可顯著改善胃黏膜炎性反應(yīng)，阻止或延緩胃黏膜萎縮、腸化生的發(fā)生和發(fā)展［34］。

兒童感染H.pylori后是否應(yīng)該根除治療、何時根除以及采取何種根除方案是臨床醫(yī)生，尤其是兒科醫(yī)生面臨的大問題。ESPGHAN/NASPGHAN 對兒童和青少年H.pylori 感染的聯(lián)合管理指南提出以下建議。⑴對胃或十二指腸潰瘍的兒童進(jìn)行H.pylori檢測，如發(fā)現(xiàn)H.pylori染，則應(yīng)建議治療并確認(rèn)根除；⑵對感染H.pylori 的菌株進(jìn)行藥敏試驗，并根據(jù)情況量身定做根除療法；⑶在國家/區(qū)域中心評估一線治療的效果；⑷向患者及其家屬解釋堅持抗H.pylori療法的重要性，以促進(jìn)成功根除H.pylori；⑸對H.pylori 感染進(jìn)行一線治療，根據(jù)藥敏結(jié)果，制定相應(yīng)的根除方案［36-37］。

根除藥物：克拉霉素（CLA）、甲硝唑（MET）、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、阿莫西林（AMO）、鉍劑。⑴已知菌株對CLA 及MET 均敏感，采用PPI+AMO+CLA 三聯(lián)療法標(biāo)準(zhǔn)劑量治療2 周；⑵已知菌株對CLA 敏感，則采用PPI+AMO+CLA 三聯(lián)療法標(biāo)準(zhǔn)劑量，或采用加用鉍劑的四聯(lián)療法治療2 周；⑶已知菌株對MET 敏感，則采用PPI+AMO+MET 三聯(lián)療法標(biāo)準(zhǔn)劑量，或加用鉍劑的四聯(lián)療法治療2 周；⑷已知菌株對CLA及MET 均耐藥，采用PPI+AMO+MET 三聯(lián)療法應(yīng)用大劑量AMO，或加用鉍劑的四聯(lián)療法，或PPI+AMO+MET+CLA 四聯(lián)療法治療2 周。當(dāng)H.pylori 治療失敗時，考慮到抗生素敏感性、兒童的年齡和可用的抗菌藥物選擇，治療應(yīng)該個體化［11］。

H.pylori 感染在兒童與成人之間存在廣泛差異，本文從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)與除治療3 大方面闡述。H.pylori 常于兒童時期感染，不積極根除治療則持續(xù)終身，而成人與兒童采取的根除方案也存在很大差別，根除的難易程度也不同。通過本綜述，可了解到兒童與成人根除方案的差異，為治療兒童H.pylori感染提供思路。