孫國(guó)壯 孔桂美

1江蘇省盱眙縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 211700；2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，江蘇225000

幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性菌，在世界上大約有一半的人胃部中能夠持續(xù)存在［1］。Hp的突變率高，具有高水平的遺傳多樣性。根據(jù)位點(diǎn)序列分析（multilocus sequence typing，MLST），來(lái)自不同地理區(qū)域的Hp菌株可分為不同的群體和亞群。Hp感染時(shí)，大多數(shù)人沒(méi)有明顯的胃腸道癥狀，但是這種細(xì)菌的存在是誘發(fā)胃癌的危險(xiǎn)因素之一［2］。一般來(lái)說(shuō)，欠發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家的Hp患病率高于發(fā)達(dá)國(guó)家。目前有研究表明，Hp感染是兒童時(shí)期獲得的，Hp 在沒(méi)有抗生素治療的情況下一般會(huì)持續(xù)寄生在宿主體內(nèi)［3］。兒童Hp 感染的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)也有很大差異。在發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童Hp感染的發(fā)病率在6.5%～65.0%之間［4］。目前在歐洲和北美，兒童Hp 感染的流行病學(xué)近幾十年來(lái)發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率降低，兒童和青少年的發(fā)病率低于10%。發(fā)展中國(guó)家報(bào)道很少。發(fā)展中國(guó)家Hp 感染率仍然很高［5］。

如果能在兒童期的早期階段發(fā)現(xiàn)Hp，并且及時(shí)根除Hp，可以預(yù)防改善Hp相關(guān)疾病導(dǎo)致的兒童生長(zhǎng)期身體健康狀況。與成人相比，Hp 對(duì)兒童的抗生素藥物敏感性的資料相對(duì)缺乏，因?yàn)閷?duì)兒童進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的需求較少，并且內(nèi)鏡檢查很少用于治療兒童［5］。大多數(shù)關(guān)于兒童的Hp 相關(guān)文獻(xiàn)樣本量較小。中國(guó)廣泛和不區(qū)別地區(qū)使用抗生素是Hp抗生素耐藥性逐漸增加的主要原因。因此，對(duì)Hp抗生素耐藥的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)顯得十分重要。目前，對(duì)國(guó)外和國(guó)內(nèi)Hp抗生素耐藥的研究，也基本上都集中在成人方面。

1 兒童Hp感染與胃腸道癥狀有關(guān)

在兒童方面，Hp 可以導(dǎo)致各種上消化道相關(guān)疾病，如胃炎、消化性潰瘍和黏膜相關(guān)淋巴組織病變［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道，年齡、性別、胃腸道癥狀和Hp 感染家族成員的病史與Hp感染顯著相關(guān)［6］。有消化道癥狀的兒童與胃腸道癥狀的兒童相比是1.141倍。上腹部疼痛的兒童Hp感染的風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有這些癥狀的兒童高2～3 倍，根據(jù)多因素logistic 回歸分析，研究表明胃腸道癥狀和Hp 感染家族史也是Hp 感染的重要危險(xiǎn)因素［5］。同樣，其他研究表明，胃腸道癥狀、消化系統(tǒng)疾病家族史和惡心、嘔吐與Hp感染顯著相關(guān)［4］。

2 兒童Hp的感染與性別、衛(wèi)生條件有關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染的發(fā)病率也隨著年齡增加而增加。學(xué)齡前兒童的發(fā)病率明顯低于學(xué)齡期和青少年時(shí)期［7］。男孩感染Hp 的可能性是女孩的1.209 倍（95%CI1.104～1.323，P＜0.001），可能是因?yàn)槟泻⒈扰€(gè)人衛(wèi)生差。這也說(shuō)明Hp 感染的發(fā)病率與衛(wèi)生條件呈負(fù)相關(guān)。隨著年齡的增長(zhǎng)，Hp 的發(fā)病率與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的改善相關(guān)［8］。由于生活水平的提高，Hp 感染的發(fā)病率在10 年內(nèi)顯著下降［9］。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，環(huán)境和衛(wèi)生條件的顯著改善，Hp 感染率正呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)。然而，在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、家庭收入、家庭擁擠、共用同一房間的兒童人數(shù)、父母的教育以及與兒童共用一張床等，許多其他可能的風(fēng)險(xiǎn)因素均會(huì)導(dǎo)致Hp感染［4］。

3 兒童Hp的檢測(cè)方法的選擇

對(duì)兒童Hp 感染檢測(cè)一般分為2 種：侵入性、非侵入性。而兒童對(duì)于非侵入性的創(chuàng)傷較小，比較適用。有研究報(bào)道，對(duì)尿素酶依耐性試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)、膠體金法、免疫印跡法和蛋白質(zhì)芯片法進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兒童Hp感染的非侵入性鑒別普遍使用13C 尿素酶呼氣試驗(yàn)（13C urea breath test，13C-UBT）、Hp唾液測(cè)試板和尿液的檢測(cè)，其中13C-UBT具有優(yōu)異的靈敏度和特異度，而14C 尿素酶呼氣試驗(yàn)具有微量的放射性，從安全的角度考慮，不適合兒童使用；而且一般的檢測(cè)方法對(duì)兒童而言，不太容易配合，為了降低兒童的痛苦，提高檢測(cè)的效率，13C-UBT 被推薦用于當(dāng)內(nèi)窺鏡檢查不可用或不必要時(shí)的情況下的選擇［10］。13C-UBT 因其具有高度的可靠性，優(yōu)于血清學(xué)方法，能區(qū)分現(xiàn)在與過(guò)去的Hp 感染能力。

4 毒力基因參與兒童Hp治療的機(jī)制

研究表明，Hp 中毒力最強(qiáng)的基因型是細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（cytotoxin- associated gene A，cag A）陽(yáng)性，空泡毒素基 因A（vacuolating cytotoxin gene A，vac A）陽(yáng)性［11］。cag A陽(yáng)性s1m2 和cag A 陽(yáng)性s1m1 菌株在兒童中的存在比成人更多?；蛐蚦ag A 陽(yáng)性s1m1 在兒童中的檢出率高于成人。然而，Hpcag A 陰性s2m2 株在成人中比兒童更頻繁地發(fā)生。

而Hp 的cag A、vac A 基因型可能與奧美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的14 d 三聯(lián)療法在兒童中的療效無(wú)關(guān)?？股啬退幮耘cHp菌株中的cag A 基因有關(guān)［12］。兒童與成人Hp 感染率不同，以及不同地區(qū)Hp 菌株多態(tài)性的差異，導(dǎo)致了根除率的不同。cag A 陰性和vac A s2 Hp 菌株的存在，可能增加Hp 根除失敗的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明cag A 和vac A 基因型在Hp根除治療中發(fā)揮著重要作用，cag A 陽(yáng)性菌株可能參與胃黏膜相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

5 兒童Hp需要進(jìn)行個(gè)體化治療

Hp 感染的診斷和治療已成為臨床上的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐［13-19］。目前，兒童患者根除Hp 的推薦療法是三聯(lián)療法，其由質(zhì)子泵抑制劑和其他2 種抗生素組成［20-21］。根據(jù)過(guò)去二三十年間的一些國(guó)際指南推薦，根除Hp 根治療法使用三聯(lián)法、四聯(lián)法、順序法或聯(lián)合治療法，根除率為71%～89%［14-15］。使用最廣泛的治療方案包括標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，其包括3 種抗生素中的2 種，克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑，以及一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。據(jù)報(bào)道，來(lái)自不同國(guó)家的Hp臨床分離株具有高倍，3 倍和4 倍的抗性［15，22-23］。Hp 耐藥率在不同的地區(qū)也有所不同，并且在許多國(guó)家似乎隨著時(shí)間的推移而增加。而當(dāng)克拉霉素耐藥率高達(dá)15%～20%或甲硝唑耐藥率達(dá)到40%，在無(wú)需藥敏試驗(yàn)的時(shí)候這些抗生素不應(yīng)用于抗Hp 治療。而三聯(lián)療法的療效在兒童中有所下降。根除失敗的原因主要包括Hp菌株因素、宿主因素、環(huán)境因素、不適當(dāng)?shù)闹委熞约爸委熞缽男缘汀?/p>

克拉霉素的總體抗生素耐藥性從2012年的11.1%上升到2014年的26.0%。據(jù)報(bào)道，除非進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，否則基于克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法不適用于一些地區(qū)根除Hp，以確認(rèn)這種特殊抗生素的敏感性［15-18，24］。據(jù)報(bào)道，對(duì)于表現(xiàn)出具有克拉霉素耐藥性的患者，序貫治療是有效的治療選擇。但對(duì)克拉霉素和甲硝唑的雙重耐藥可能會(huì)降低序貫治療根除Hp 的能力。有研究顯示克拉霉素耐藥菌株對(duì)甲硝唑耐藥率高（80/112，71.4%）［17］?；诖?，有理由推測(cè)序貫療法不適用于治療中國(guó)兒童Hp感染［15］。

由于對(duì)克拉霉素和甲硝唑的耐藥率高，左氧氟沙星在根除Hp方面已經(jīng)得到廣泛的研究，并且已被證明在成人中有效，但在兒童中的應(yīng)用受到限制。然而，中國(guó)人群中Hp菌株對(duì)左氧氟沙星的耐藥率較高（20.6%～54.8%），而左氧氟沙星因?yàn)椴涣挤磻?yīng)的緣故，所以在18 歲以下兒童禁用，而兒童的耐藥率相對(duì)較低。有研究表明，左氧氟沙星的耐藥率很低（9.0%），2014年（15.3%）與2012年（3.7%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［15］。這可能是由于成人對(duì)這種抗生素的耐藥率增加以及成人與兒童耐藥株的傳播。選擇相對(duì)敏感的抗生素治療Hp根除是必要的。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療和通過(guò)增加藥物種類(lèi)或使用其他抗生素來(lái)盲目改變處方，治療兒童Hp 感染是不合理的。因此，應(yīng)該根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化治療。

6 展 望

中國(guó)衛(wèi)生環(huán)境和生活條件的改善，經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)和大規(guī)模病原體根除治療直接導(dǎo)致感染率下降。Hp 感染的發(fā)病率在10 年的研究期內(nèi)顯示出顯著的下降趨勢(shì)［18，25-26］?？梢酝茰y(cè)，中國(guó)東南部的Hp感染在不久的將來(lái)可能達(dá)到極低的發(fā)病率，這與西方研究人群的趨勢(shì)相似。Hp 作為人類(lèi)攜帶的大約58 000 年的古代微生物可能會(huì)在幾十年內(nèi)消失，除非存在加速傳播速率或模式的遺傳變異。另一方面，由于重復(fù)和不規(guī)范使用抗菌藥物治療，以及Hp 生物膜的形成，進(jìn)一步導(dǎo)致Hp 耐藥，從而導(dǎo)致許多根除治療失敗，并且無(wú)癥狀患者中的Hp感染將會(huì)持續(xù)存在并且無(wú)需根除治療［14，19］。而cag A 陽(yáng)性可以提高胃黏膜中抗生素的效果，對(duì)毒力基因更好的研究，可以開(kāi)發(fā)更好的特異性藥物與抗生素聯(lián)合運(yùn)用。

Hp 感染的發(fā)病率隨著兒童年齡增加而增加，并且與女孩相比，男孩更容易偏向于Hp陽(yáng)性。童年期的原發(fā)性感染是正常的，積累的影響可能隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。除了年齡和男性性別外，胃腸道癥狀和Hp 感染家族史也是Hp感染的可能危險(xiǎn)因素［27-28］。在有Hp 感染家族成員病史的家庭，兒童感染Hp的概率很高，特別是當(dāng)他們有癥狀時(shí)，可考慮檢測(cè)Hp［29-30］。這些觀察結(jié)果可能會(huì)很大程度上改變對(duì)兒童Hp 的治療策略，及早發(fā)現(xiàn)與治療。在針對(duì)兒童Hp的檢測(cè)適宜性、用藥合理性的選擇上，應(yīng)該考慮到毒力基因的影響，進(jìn)行個(gè)體化治療，從而可以降低兒童的痛苦和治療成本，提高早期兒童Hp的檢出率，預(yù)防兒童Hp相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展。相信隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)Hp的認(rèn)識(shí)會(huì)越來(lái)越普遍，針對(duì)Hp的治療方案和新型藥物也會(huì)更多。